人的大腦有幾百億的神經元，大部分神經元是與生俱來的。如果大腦損傷了, 比如腦中風或得了老年癡呆癥等神經退行性疾病,大腦神經元就會死亡,與這些神經元相關的腦功能就會喪失,如何修復大腦是一個世界性難題。
以腦中風為例, 在過去的幾十年里, 全世界研究機構和制藥公司投入了成百上千億的資金用于新藥研發, 有一千多個藥物進入前期臨床試驗, 其中有一百多個進入正式臨床試驗,結果絕大多數藥物均失敗了?，F在臨床應用于腦中風治療的主要藥物仍是降低血液粘稠度, 對大腦功能的恢復并無多大幫助。究其原因, 大部分藥物都不可能將死去的神經元復生。 于是科學家想通過干細胞移植來再生神經元, 這在理論上是有可能實現的, 但在實際操作上遇到了許多問題. 一是移植來的細胞在宿主體內會引起強烈的免疫排斥反應, 導致大部分移植的細胞死亡. 二是移植來的細胞在體內不一定會分化為理想的細胞, 甚至有可能發生癌變. 盡管這些問題有朝一日是有可能解決的, 但目前看來直接利用干細胞進行大腦修復還有很多不確定因素。
美國賓夕法尼亞州立大學生物系Verne M. Willaman 冠名主任教授陳功博士帶領的研究團隊 \\( 郭梓園.張磊.吳政.陳昱晨和王帆 \\) 最近研發出了一種無需干細胞移植就能在大腦內再生神經元的全新技術 , 為全世界的腦中風和老年癡呆癥患者帶來了福音。 該技術的發明是受到諾貝爾獎得者山中伸彌 \\(Shinya Yamanaka\\) 的誘導性多功能干細胞研究的啟發。 山中伸彌運用 4 個轉錄因子成功地將皮膚細胞重編程為多功能干細胞。當許多干細胞工作者沿著山中伸彌的道路在細胞培養皿里把一種細胞轉化成另一種細胞時 , 陳功教授卻在思考如何把這門技術運用于大腦損傷后的修復 . 作為一名長期從事大腦研究的神經科學家 , 陳功教授注意到許多報道表明腦損傷和腦疾病會在神經元死亡的同時導致應激型膠質細胞增加。于是，陳功教授大膽地設想也許能夠將應激型膠質細胞轉變成功能性神經元用于腦損傷修復。膠質細胞在人的大腦里比神經元數量還要多 , 它們和神經元都是由神經干細胞分化而成 , 所以這兩類細胞有一定的共性。膠質細胞對于維持大腦的正常功能起著重要作用 , 它們能吸納有細胞毒性的小分子并保持水鹽平衡。更重要的是 , 膠質細胞伸出的偽足是形成血腦屏障的關鍵 .。當大腦受到損傷或發生病變時，神經元和膠質細胞都會受到侵害。 神經元通常會死亡或發生褪行性病變，由于神經元不能分裂 , 一旦神經元死亡后 , 其所執行的腦功能就可能永久喪失 ；膠質細胞則不同 , 即便有些膠質細胞死亡 , 其他膠質細胞卻會被損傷或病變激活并分裂增生，這些膠質細胞被稱為應激型膠質細胞。應激型膠質細胞是對腦損傷的一種保護反應，它們迅速滲入損傷部位 , 交織成一堵密封不漏的防御網 , 阻止細菌和毒素侵襲損傷周圍的健康組織。然而 , 遺憾的是這些膠質細胞在有效地控制損傷部位之后 , 并不會陸續撤離 , 而是長期占領損傷的腦組織 , 最終形成膠質疤痕并阻止神經元再生。陳功教授經常把腦損傷部位比作車禍現場，應激型膠質細胞就如同趕赴現場的救護車 . 警車和消防車。它們的到來是必要的 , 但是如果許多前來救助的車輛堵在事發地卻再也不離開 , 那么這一事發現場就再也無法有車輛通行了。
同樣地，當許多應激型膠質細胞長期滯留在損傷部位并形成膠質疤痕以后 , 該部位所對應的腦功能也就不復存在了。陳功教授所帶領的團隊就是要將這些膠質疤痕轉變成有正常的腦組織。如何將應激型膠質細胞轉化為神經元 ? 陳功教授首先從一位德國教授那里得到了一個可以表達 Neurogenin2 的質粒。 如前人所述 , Neurogenin2 可以把培養的小鼠膠質細胞轉化為神經元。 但是 , 當把 Neurogenin2 表達到小鼠的大腦皮層里時 , 它卻沒有在體轉化功能 ! 也就是說 , 在體轉化和體外培養的細胞轉化有很大的不同， 必須重新探索。
什么樣的因子能夠在大腦內進行在體轉化呢 ? Neurogenin2 在大腦早期發育過程中起重要作用 , 但在成熟大腦中表達很低。相反 , 有工作表明 NeuroD1 在成年小鼠的海馬腦區對成年神經元的發生起著重要作用。陳功教授便設想在成年小鼠發生腦損傷后 , 也許應該試驗 NeuroD1 是否能夠誘導新的神經元。
為了證明這個假說，陳功教授的博士生郭梓園將編碼 NeuroD1 的逆轉錄病毒注射到成年小鼠的大腦皮層里感染應激型膠質細胞。該逆轉錄病毒具有復制缺陷因而比較安全，不會像自然界中的許多病毒那樣殺死被感染的細胞。更為重要的是，逆轉錄病毒只感染可分裂的應激型膠質細胞，對于不能分裂的在體神經元沒有影響。與 Neurogenin2 不同 , 在成年小鼠大腦皮層中注射 NeuroD1 逆轉錄病毒后 , 起先感染的應激型膠質細胞在一周之內，逐漸發生細胞形態的改變 , 由應激型膠質細胞轉變成了神經元 ! 這是一個激動人心的新發現 , 因為它標志著受損傷而激活的應激型膠質細胞可以在單個神經轉錄因子的作用下被“重新編程”為神經元 , 從而為逆轉膠質疤痕將其重新改造成為正常的腦組織奠定了科學基礎。接著 , 陳功教授的博士后吳政在小鼠腦薄片上記錄了由膠質細胞轉化而來的新生神經元的電生理活動，他們發現 NeuroD1 誘導的新生神經元能夠發放動作電位和接收其它成年神經元傳來的突觸信息，表明這些轉化而來的新生神經元已經整合到已有的大腦神經網絡中。
應激型膠質細胞不僅發生在腦損傷之后，在神經退行性疾病中也廣泛存在，于是 , 陳功團隊利用一種能模擬老年癡呆癥的轉基因小鼠 , 在其大腦皮層中注射 NeuroD1 逆轉錄病毒 , 他們發現老年癡呆癥小鼠大腦內的應激型膠質細胞同樣可以被 NeuroD1 轉變成功能性神經元。值得一提的是，即使是 14 個月齡的老年癡呆癥轉基因小鼠 , 大致相當于人類 60 歲左右 , 應激型膠質細胞仍然可以被轉化成大量的新生神經元。這為許多老年癡呆癥患者帶來了新希望 ! 然而 , 人腦畢竟不同于小鼠。 許多小鼠上成功的藥物實驗并沒有能夠應用到病人身上。 為了測試這種膠質細胞轉化為神經元的新技術是否能夠有朝一日應用到臨床試驗，陳功教授領導的團隊用 NeuroD1 逆轉錄病毒感染了培養的人星形膠質細胞。他們在顯微鏡下驚喜地觀察到人類星形膠質細胞在 NeuroD1 的誘導下進行著激動人心的自我改造 ：其形態逐漸由扁平狀的膠質細胞變成了立體的有神經細胞體和軸突及樹突的典型大腦神經元。同樣地 , 一系列電生理測試指標表明這些由人的膠質細胞轉化而來的新生神經元能夠發放動作電位并形成功能性神經網絡。因此 , 有理由相信這一腦內在體細胞轉化技術將來能夠有望開發成用于治療腦創傷 . 腦中風 . 老年癡呆癥和帕金森綜合征等一系列重大腦疾病的全新療法。
陳功教授的這項開創性研究已經發表于國際著名干細胞雜志《細胞干細胞》上 , 并引起國際同行的廣泛關注。世界各地的腦疾病患者也紛紛給陳功教授寫電子郵件或直接打電話詢問該項技術何時能用于治療病人。 2014 年4 月初 , 應 Deepak Srivastava 和諾貝爾獎獲得者 Shinya Yamanaka 的邀請 , 陳功教授在 Keystone 國際干細胞會議上作了大會報告 , 反響強烈 . 與會的不少國際同行稱該新技術為人類攻克腦損傷與腦疾病的一個重大突破。陳功教授在會上還介紹了實驗室最近的新進展 , 即用腺相關病毒將細胞轉化效率大大提高。同時 , 陳功實驗室也在發展一種不依賴于病毒 , 而用小分子來誘導細胞轉化的新方法。 盡管目前的科學技術已經把許多病毒改造得失去自我復制功能 , 從而大大降低了病毒的危害 , 但大眾心理對病毒仍有所顧忌。因此 , 小分子轉化技術將會受到大眾的歡迎 , 并有可能制成藥丸 , 便于服用 , 并降低治療成本。 陳功教授和他的團隊擁有一個共同的夢想 , 那就是讓老年癡呆癥患者重新學習記憶新東西 , 讓腦中風患者丟掉拐杖重新行走！