端粒維護一直被證明與衰老有關。體外培養的人類成纖維細胞經有限次數的分裂，進入到不分裂狀態，即衰老（ senes-cence） .后來證實在染色體的末端存在有一特殊的 DNA 序列片段，這一片段通稱為端粒，端粒在每一次復制之后都會變得越來越短。根據這些觀察結果，人們猜測，端粒的逐漸丟失、變短，可能代表了某一種驅動衰老的分子鐘。針對端粒序列的研究強調了 DNA 完整性的重要意義，因為研究者已經確認端粒的異常等同于 DNA 損傷，由于 DNA 損傷將會激活DNA 損傷反應通路，并導致 p53 基因的激活。然后，p53 將會誘導干細胞和祖細胞的生長停滯，產生細胞衰老和凋亡（ ap-optosis） .

1. 端粒與衰老

端粒完整性，作為一條單獨涉及長壽的主要調節因子的線索，人們已經進行了廣泛的研究。端粒是 TTAGGG 重復序列，作為染色體帽可防止染色體末端被識別為 DNA,產生損傷。大多數人類細胞缺乏適當水平的端粒酶來維護端粒，這導致隨著每一次復制后端粒出現縮短。Hayflick 和 Moorhead最初在 1960 年進行了人類纖維原細胞的開創性研究，他們觀察到這些細胞的體外分裂次數有限，經連續傳代端?？s短，并最終導致衰老，由此推斷端粒長度在衰老中有重要作用。相反，激活端粒酶可使端粒延長，并這使成纖維細胞可以繞過衰老無限增殖，證明了端?？s短和細胞衰老之間有因果關系[1].事實上，在人體許多組織中包括增殖部分和靜態組織，端粒長度均表現為隨年齡增長而逐漸變短的特征。

有趣的是，即使細胞有端粒酶表達，但隨著時間的推移端粒依然縮短，這表明端粒長度的調控存在有復雜的機制。此外，許多研究已經發現人類外周血白細胞的端?？s短和典型老齡相關疾病的發病風險之間存在正相關性。來自維持端粒長度至關重要基因的喪失功能（ loss of function,LOF） 突變患者，提供了端粒對衰老影響的進一步支持性證據，因為這些突變使這些個體更易加速衰老（ 早老） .研究者在先天性早老綜合癥角化不良患者中，發現了 TERC（ 端粒酶的 RNA 組分）和 TERT（ 端粒酶的催化組分） 基因的突變[2].在編碼沃納（ Werner） 綜合征 ATP 依賴解旋酶（ WRN） 和共濟失調毛細血管擴張癥中（ ATM） 突變的基因，分別導致了沃納綜合征和神經退行性疾病共濟失調毛細血管擴張癥[3].除了這些多系統疾病，功能喪失的 TERC 和 TERT 基因的 LOF 突變與多個器官受限疾病的發生有關，如肝纖維化、特發性肺纖維化和骨髓衰竭綜合征。端粒相關退行性表型出現與否取決于端粒功能障礙的程度，在先天性角化不良患者的后代中，端粒越短者其病狀出現的越早，其預后也越嚴重[4].雖然端粒維護障礙的疾病研究，為我們提供了端粒對于器官完整性和壽命調控重要性的證據，但是鑒于在正常衰老中，通常見不到這些患者才有的病理改變，因此對待這些研究結果要謹慎，不能簡單外推用來解釋正常的衰老過程。這些患者的衰老惡化表型可能與多個增殖和靜態組織中端粒過度縮短有關，其過度縮短超出在人類正常衰老過程中所看到的端?？s短，當然不排除端粒病態縮短也可能受環境因素驅動。

端粒與衰老之間的聯系也已經從小鼠研究中得到證明。

人們逐漸認識到，野生型小鼠衰老過程中的端粒長度和完整性均受到損害[5].有趣的是，只要在細胞中存在有一個或幾個功能失調的端粒，似乎就足以引發 DNA 損傷反應，而這可能會導致發生某些疾病的病理改變[6].因此，可以理解端粒酶的過表達，可延緩抗腫瘤的基因工程鼠的某些年齡相關的退行性變化[7].此外，在缺乏端粒酶活性的小鼠中證實了端粒對機體健康和壽命的影響，其產生了多個與年齡相關的退行性表型，一旦他們的端粒變短，死亡就會更早發生。此外，只要端粒變短，沃納綜合征和共濟失調毛細血管擴張癥的小鼠模型就會發生典型的人體病變，這證明短端粒在疾病表型發生中的重要作用[8].最后，端粒酶過表達可以逆轉小鼠多個組織中與年齡相關退行性變的表型[9].

這些研究表明，端粒功能障礙可以促使組織功能下降，加速衰老，使壽命縮短。更重要的是提示我們，衰老過程是可以預防的，甚至可被重新激活的端粒酶逆轉。然而，很明顯，關于自然衰老中端粒的確切作用，以及端粒如何影響與年齡相關的病理變化，目前還只有很少和基本的了解。

2. 端粒-線粒體的連接

端粒變短如何引起廣泛的退行性變？ 一個線索來自于對先天性角化不良、沃納綜合征和共濟失調毛細血管擴張癥患者以及對小鼠的觀察，當端粒功能失調時，發生了器官功能衰竭，特別是在高增殖性器官中，如腸道、皮膚和骨髓。因為這些器官依賴駐留其內部的干細胞和祖細胞介導的連續再生的功能。這一觀察結果已導致"端?；A上衰老"的假說，主要內容是端?？s短激活 p53,引起干細胞缺陷和誘導干細胞生長停滯，衰老和凋亡[10].確實，在這些細胞中，伴隨著端?？s短，引起了 p53 活性增加，并導致了高水平的凋亡。

然而，在缺乏 p53 或其下游靶蛋白的小鼠中觀察到，造血系統、皮膚和胃腸道及病變組織伴隨有器官組織內的干細胞和祖細胞發揮著自救功能。雖然衰老的干細胞功能喪失的理論有助于理解需要高度再生組織產生的衰竭，但是它不容易解釋在為維持組織穩態的靜態組織中，干細胞和祖細胞的活性較低，以及其在靜態組織中的年齡依賴性變化。

事實上，大多數有絲分裂后的組織，如心臟、肝臟和胰腺發生的全身代謝紊亂、機能衰退和衰老，人們公認的特征是，患者的端粒維護障礙和端粒的功能失調[11].例如，對于先天性角化不良、沃納綜合征和共濟失調毛細血管擴張癥的個體是極易發生胰島素抵抗和糖尿病。此外，經端粒功能失調小鼠和共濟失調的小鼠模型驗證，先天性角化不良會引起患者的心肌病。肝纖維化和肺纖維化代表先天性角化不良患者的病理生理表現。再生障礙性貧血進行骨髓移植的細胞毒性化療時，產生的肝毒性是先天性角化不良患者的主要副作用。

靜態組織如心臟和肝臟也已經報道有年齡依賴性端?？s短，然其機制不清?？傊?，這些結果提示端粒引起的衰老有額外的附加機制。超出了傳統 p53 依賴檢查點的細胞凋亡和衰老反應。最近對有端粒功能障礙的 TERT 缺陷小鼠的研究工作，發現其他機制的線索已經浮出水面。研究表明在多種組織中出現線粒體生物合成和功能的顯著性損傷，包括肝臟、心臟和造血干細胞，這可能提出了能量維護中的一個基本問題，結果可能有助于解釋這些小鼠的早老表型。這些標記線粒體的變化，似乎是由轉錄輔激活輔因子 PGC1α 和 PGC1β 及其下游靶分子（ 圖 1） 的聯合抑制引起的。這是通過 p53 直接結合到 PGC1α 和 PGC1β 基因啟動子上介導的； 因此，缺乏 p53基因的端粒障礙小鼠，PGC 的表達正常，線粒體 DNA（ mtD-NA） 含量增加，糖異生增加并減少了阿霉素引起的心肌病。

端粒功能紊亂促使 p53 與 PGC1α 和 PGC1β 的啟動子相結合并抑制了 PGC1A 和 PGC1B 的表達。兩個輔激活因子的抑制，損傷了線粒體整體生物合成和功能，并導致有缺陷的ATP 生成和 ROS 水平增加。PGC 也通過調節不同的生化通路如脂肪酸氧化、糖異生、葡萄糖攝取和氧化，參與能量代謝。

線粒體功能等生化通路的退行性變可能同樣導致組織干細胞和有絲分裂后的組織功能下降，驅動了衰老。端粒酶激活或PGC 過表達均可逆轉 PGC 相關的代謝和端粒功能障礙小鼠的線粒體變化。端粒功能障礙還可導致通過其他通路（ 虛線箭頭） 引致線粒體功能和能量代謝的損害。

在調節多種過程中 PGC 線路有重要的影響，TERT 缺陷小鼠顯示有糖異生，β 氧化和 ROS 防御必需的基因表達降低，并且引致 OXPHOS 受到很大的損害，ATP 生成降低，糖異生的能力受損，與年齡相關的心肌病發生。值得注意的是，這些改變更加顯著地增加端粒功能障礙。重要的是，端粒功能紊亂小鼠的 TERT 或 PGC1α 過表達改善了線粒體呼吸和糖異生，這證明了抑制 PGC 產生了 TERT 缺陷小鼠的表型。這一端粒和線粒體的鏈接也得到其他研究的證明，表明包括培養的人成纖維細胞，TERT 基因突變體過表達的成纖維細胞，TERT 缺陷小鼠心臟組織內的 ROS 水平增加和線粒體功能障礙。這些缺陷的基礎，是繼發于 p21 轉化生長因子 β（ TGFβ）與 p53 通路的基因激活和線粒體損傷增加[12].此外，一項新近的端粒功能失調小鼠研究發現，線粒體膜超極化減少，和Ca2 +內流受損，會導致 β-細胞釋放胰島素的下降[13].

先前的研究已經表明，TERT 具有端粒延長的獨立作用。

然而，TERC 基因缺陷小鼠缺乏端粒酶活性，但有完整的TERT 表達，顯示了 PGC 在線粒體抑制中的核心作用，這表明，端粒功能障礙是驅動這些變化的決定性因素[14].此外，Tert-和 Terc-基因敲除小鼠表型沒有區別，并有相似的轉錄譜95.這就是說，研究這些基因的目的，不是要嚴格地排除 Tert-的端粒的獨立作用。事實上，持續研究是必要的，因為已知TERT 定位于線粒體，保留有逆轉錄酶活性，執行著不同的線粒體功能（ 如調制線粒體 DNA 的完整性，改善呼吸鏈功能和影響 ROS 產生） ,并潛在地激活其他通路，如 WNT 通路[15].

此外，衰老組織常常表現伴有端粒功能障礙，p53 活性和 DNA損傷增加以及 PGC 水平和線粒體功能降低。

重要的是，來自患者和小鼠模型的細胞研究證實了端粒和線粒體之間的聯系。例如，來自沃納綜合征患者細胞的線粒體功能受到損害且 ROS 水平增加[16].雖然這些觀察結果支持端粒-p53-線粒體衰老軸的重要性，但是更多的工作是必需的，以評估在人體端?？s短的條件下，是否線粒體生物合成和功能會持續受損。

3. 衰老的整合模型

聯合端粒和線粒體二合一的衰老模型，支持由 DNA 損傷-誘導 p53 激活，經線粒體生物合成和功能的主調節因子，PGC1α 和 PGC1β 的抑制，導致線粒體功能障礙的觀點。端粒-p53-線粒體的衰老模型整合了很多衰老過程中的重要因子。在基因組水平上，DNA 損傷驅動衰老。DNA 損傷可能源于端?？s短或源于介導 DNA 穩定性和 DNA 修復基因的表達減少。其次，該模型考慮了高反應 TP53 等位基因小鼠的衰老綜合癥，小鼠模型顯示 DNA 損傷增加，是由于 TERC,Tert,DNA 修復 基 因 Ku80 蛋 白 （ 也 稱 為 XRCC5 ） ,乳 腺 癌 1（ BRCA1） 和 Zmpste 基因的突變，編碼金屬蛋白酶參與核纖層蛋白 A（ lamin A,是核膜的一個重要組成部分） ,而金屬蛋白酶突變引起早老[17].最后，該模型考慮了衰老表型，源于線粒體功能障礙，因為缺乏 PGC1α，PGC1β，BMI（ p16 基因的負調節子，在許多組織中被上調） 或 FOXO 的小鼠加速發生組織退行性變和線粒體功能障礙[18].

這種模式可能也解釋了緩慢但漸進的生理性退行性變和衰老過程的本質（ 圖2） .受前饋循環 DNA 損傷的影響，隨后發生的線粒體功能障礙，增加的 ROS 水平，和其他可能的線粒體來源的因子，如鐵 -硫（ Fe-S） 原子簇和 NADH / NAD 比值，進一步引起 DNA 損傷。這些促進 ROS 水平生成，加劇了基因毒性損害的循環，特別是損害了端粒的 G 富集序列，繼而持續激活 p53 基因，進一步促使線粒體功能下降，并產生了更多的 ROS.ROS 水平增加也會損害其他細胞成分，包括線粒體 DNA,進一步維持這種前饋循環的損壞，抑制線粒體DNA 編碼氧化磷酸化（ OXPHOS） 基因的表達。在核 DNA 或線粒體 DNA 嚴重損傷的條件下，但是，可能有旁路循環替代，如報道的突變小鼠那樣（ 攜帶 Polγ 的突變） ,其早老表型可源于不同組織中的細胞凋亡增加[19].

4. 衰老的機制和理論

在衰老模型中，由于端?？s短，受損的 DNA 修復和 ROS的水平增加，引起 DNA 的損傷增加，激活 p53 基因，高水平表達的 p53 通過抑制 PGC1α 和 PGC1β（ 促進線粒體生物） ,最終導致線粒體功能損傷。

在衰老模型中，由于端?？s短，受損的 DNA 修復和 ROS的水平增加，引起 DNA 的損傷增加，激活 p53 基因，高水平表達的 p53 通過抑制 PGC1α 和 PGC1β（ 促進線粒體生物） ,最終導致線粒體功能損傷。p53 介導的線粒體功能障礙通過影響ROS,Fe-S 簇和 NADH / NAD 的產生，啟動了 DNA 損傷環路，接著又進一步導致 p53 激活和線粒體的退行性變。這種前饋回路也解釋了在衰老過程中很多分子有不同，甚至有相反的作用。這里所示的幾個組分（ p53,線粒體和 AMPK） 在輕微應激條件下，證明有保護細胞的功能，但在更嚴重的應激條件下，則呈現促進細胞衰老的作用。p53 和其他已經證明涉及衰老通路的分子之間有相互作用。p53 抑制哺乳動物胰島素和 IGF1 通路和 mTOR 通路分子靶點的活性，并激活AMPK.但是這些通路的活性改變，如何改變線粒體功能并增加 DNA 損傷促進了老化過程是不明確的。其他 p53 依賴和 p53 獨立的通路可能共同誘導著線粒體功能障礙。例如，BMI1 間接抑制 p53 的激活，并且 BMI1 通過與 MDM2（ p53 的負調節因子） 的相互作用，喪失了上調 p16 蛋白的表達，間接增加了 p53 活性（ 虛箭頭） .BMI1 也已顯示可（ 間接地） 誘導線粒體功能障礙。此外，沉默調節蛋白的缺失也可能導致線粒體功能障礙，如 SIRT1 的激活降低了 p53 的活性，SIRT1 的1提高線粒體生物合成。線粒體功能障礙的后果是，當輕度功能障礙（ 如，ATP 生成和 β 氧化降低） 時，沒有細胞損失。然而，在重度應激條件下，線粒體功能障礙導致器官功能障礙并伴隨衰老和凋亡的增加，促使實體組織的丟失[19].

這里提出的模型，仍有待確定參與介導線粒體和代謝及其他通路的存在，如有端粒失調的 p53 缺失小鼠只能夠部分恢復 PGC 的水平和部分改善線粒體缺陷。其他 p53 家族成員是首要候選因子，特別是 p63 蛋白，已被證明參與生物體和細胞的衰老[20].沉默調節蛋白（ Sirtuins） 可能具有一定的作用，因為它們與端粒相關聯，并調節 p53 和 PGC1α 的表達[21].事實上，已經發現在老化小鼠和人衰老組織中 SIRT1的活性減少，而這可能有助于增加 p53 活性和抑制 PGC1α 活性。然而，最近的報告質疑 SIRT1 調節壽命的作用[22],并強調需要著重在 Sirtuins 和衰老軸的聯動作用及其與年齡相關病變的關聯上開展研究。另一種潛在的候選因子是 BMI-p16基因通路，因為它與衰老高度關聯，并且 BMI 的缺失引起了線粒體功能的損傷。

最后，已經提出 p21 依賴信號可誘導培養中端?？s短到臨界水平的人成纖維細胞的線粒體功能障礙，但應注意的是，成纖維細胞較少依賴線粒體和 OXPHOS 產生 ATP,其主要經糖酵解生成 ATP.在這種情況下，必須指出，端粒功能失調的酵母展示了 OXPHOS 基因表達增加和線粒體數量的增生，且有報道衰老的成纖維細胞端粒功能失調，有增加線粒體生物合成的作用[23].這些研究突出的不僅是端粒功能紊亂對線粒體生物學有細胞水平的特異性作用，而且還有小鼠和酵母種屬之間的差異，這可能與生長條件和端粒功能紊亂后的酵母特異性調節有關。

5. 結論

在這方面，重要的是必須要明確其他線粒體生化通路受損（ 除外 ROS 產生和 OXPHOS） 也可能參與細胞和生物體衰老的機制。解讀這些衰老通路的網絡，可能會得到衰老的生物標志物并推進旨在研發增殖和靜態的衰老組織的康復治療策略。這些治療策略可能包括： 通過瞬時激活端粒酶穩定端粒體； 減少 p53 激活或者是與 p53 特異性競爭結合到衰老分子靶； 并增強 PGC 活性，促進線粒體生物合成和功能。沿著這些線路，已有報道端粒酶的小分子激活劑，在不增加癌癥風險的前提下，并可延長雌性小鼠的健康壽命[24].此外，骨骼肌中的 PGC1α 過表達，可改善野生型小鼠肌肉功能的年齡相關的退行性變[25].

同樣，已知提高線粒體生物合成和功能的其他干預，包括體力活動或服用白藜蘆醇（ 推測為 sirtuin 的激活劑） ,也已被證實可以改善年齡相關的退行性變[26].很有趣的是 sirtuins可使 P53 活性降低和 PGCs 活性增加，去乙?；钚越档?，從而分別調制了連接 DNA 損傷信號和線粒體退行性變的通道中的兩個關鍵組分。除外衰老，最近的研究還發現癌癥中端粒-p53-線粒體軸的的重要性，這表明該通路可靶向用于癌癥的治療[27].衰老的分子環路的發現為衰老定位了制定合理的策略，衰老是一類有 100% 外顯率和 100% 死亡率的"疾病".雖然仍有待確定是否可以阻止甚或逆轉自然衰老，但是如最近的早老研究表明，衰老通路的干預性治療可能有希望減少與年齡相關疾病，這將會促進全球范圍內人類預期壽命明顯增加。