他汀類藥物\\( statins\\) 是羥甲基戊二酰輔酶 A\\( HMG-CoA\\) 還原酶抑制劑，是目前唯一降低心腦血管疾病死亡率的調脂藥。近年來，隨著他汀類藥物的廣泛應用和對其作用機制的深入研究，發現其尚有諸多具有臨床意義的非降脂作用，即他汀類藥物的多效性。
本文中對他汀類藥物非降脂作用的研究進展做一概述。
1 他汀類藥物多效性的作用機制
大量基礎和臨床實驗證明，他汀類藥物的多效性與其抑制甲羥戊酸合成途徑減少了類異戊二烯化中間產物的合成，特別是焦磷酸香葉酰香葉酯\\( Geranylger-anylpyrophosphate，GGPP\\) 的合成，進而抑制了小 G 蛋白 Rho 的異戊二烯化及其下游靶點 Rho 激酶的激活密切相關［1］。Rho 激酶在人體內廣泛表達，Rho/Rho激酶信號通路則是人體內普遍存在的一條信號轉導通路，該通路參與調節細胞的多種生物學行為和功能，包括細胞形態的維持、細胞的增殖與凋亡、細胞的黏附與遷移、基因表達等，他汀類藥物正是通過抑制 Rho/Rho激酶信號通路，發揮調脂作用以外的多效效應［2］。
2 抗腫瘤作用
他汀類藥物抗腫瘤作用及其作用機制是研究者近年來關注的熱點問題。丹麥哥本哈根大學研究人員分析了該國 1995 至 2007 年期間確診的近 3 萬名 40 歲以上癌癥患者的數據，其中近 1． 9 萬名患者在癌癥確診前有服用他汀類藥物的歷史。研究人員發現，和從未服用過他汀類藥物的癌癥患者相比，服用過此類藥物的癌癥患者死于癌癥的比例要低 15%［3］。越來越多的臨床試驗證明，他汀類藥物對多種惡性腫瘤如結腸癌、肺癌、黑色素瘤、纖維瘤、白血病等有明顯的抑制作用。近年來的研究結果認為，他汀類藥物主要是通過促進癌細胞凋亡而非化學毒性來達到抗腫瘤作用［4］。他汀類藥物抑制 HMG-CoA 還原酶從而阻止HMG-CoA 轉化成甲羥戊酸\\( MVA\\) ，而 MVA 代謝通路是細胞生長和分化的基礎，如細胞膜的形成和與細胞分裂、分化有關的 GTP 酶的異戊二烯化。異戊二烯化是許多蛋白定位在細胞膜上藉以發揮各種作用的關鍵，異戊二烯化后的信號蛋白更易于靶向定位到細胞膜上，而細胞膜上的定位是 G 蛋白\\( Rho 與 Ras 等\\) 信號傳導活動的關鍵。其中 Rho 的激活提示可能與炎癥激活、抑制細胞凋亡以及促進細胞轉移等有關; 而Ras 被指出與結腸癌有關。由于他汀類藥物對異戊二烯化的抑制作用，減弱了 GTP 結合蛋白的功能，藉此影響了細胞進程，尤其是對于腫瘤細胞［5］，從而起到了抗腫瘤作用。2013 年 12 月 23 日，清華大學深圳研究生院黃來強教授團隊在《PNAS》在線發表了題為《甲羥戊酸途徑和 Hippo 通路交互作用通過 YAP 蛋白調控 RHAMM 基因轉錄而控制乳腺癌細胞轉移》的研究論文［6］，該論文報告了甲羥戊酸代謝途徑與 Hippo信號通路的交互作用，通過共轉錄因子 YAP 調節癌基因 RHAMM 的轉錄來控制乳腺癌細胞的遷移和侵襲，揭示了乳腺癌轉移調控新的信號通路和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新的靶點; 而且這一過程可被降脂藥辛伐他汀控制阻斷，揭示了他汀類藥物發揮抗癌效應的一種新的機制。大量臨床試驗正在不斷探索他汀類藥物的抗腫瘤作用，其作用機制也從多個方面得到證實，但對于他汀類藥物應用于臨床治療腫瘤仍然需要更多的試驗以明確其確切的藥理作用機制、最適宜的用藥劑量等多方面的問題，盡管如此，他汀類藥物在抗腫瘤治療中的前景還是值得關注和期待的。
3 抗炎作用
3． 1 潰瘍性結腸炎\\( ulcerative colitis，UC\\) UC 是一種反復發作的結腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，其主要發病機制尚不明確，臨床研究認為可能是外源物質引起的宿主反應、免疫影響和基因三者相互作用的結果。目前臨床上還沒有針對該病進行治療的特效藥物，主要治療藥物以柳氮磺吡啶水楊酸制劑和皮質類固醇為主，但均存在療效不理想、副作用大及復發率高等缺點。近年來研究指出他汀類藥物除了傳統的降脂作用外，還具有較強的抗氧化能力，而氧化導致的損傷是炎癥發生發展過程中的一個明確因素。李良霄等［7］將 82 例 UC 患者隨機分成 2 組，治療組服用普伐他汀 20 mg/d，對照組服用柳氮磺吡啶 4 g/d。結果顯示治療組有效率為 51． 2%，對照組為 41． 5%; 治療組發生不良反應 1 例，對照組 8 例; 停止治療后，治療組UC 再次復發 3 例，對照組 12 例。該試驗結果顯示，相較于傳統的治療藥物柳氮磺吡啶，普伐他汀對潰瘍性結腸炎的療效更顯著，副作用更少，復發率更低。
3． 2 慢性阻塞性肺病\\( Chronic Obstructive PulmonaryDisease，COPD\\) COPD 是呼吸系統疾病中的常見病和多發病，在全球患病率和病死率均呈明顯上升趨勢，居全球死亡原因第 4 位。目前臨床普遍認為 COPD 以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T 淋巴細胞\\( 尤其是 CD+8\\) 和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸粒細胞增多。激活的炎性細胞釋放多種介質，包括白三烯 B4\\( LTB4\\) 、白細胞介素-8\\( IL-8\\) 、腫瘤壞死因子-α\\( TNF-α\\) 和其他介質。這些介質能破壞肺的結構和\\( 或\\) 促進中性粒細胞炎性反應［8］。近幾年的研究結果顯示，辛伐他汀具有阻斷炎癥的發生、調節患者細胞凋亡等作用，其在COPD 潛在治療中的作用越來越受到重視。劉長志［9］將 80 例 COPD 患者隨機分成 2 組，治療組服用辛伐他汀 20 mg/d，對照組服用美普清\\( 鹽酸丙卡特羅片\\)50 mg / d，通過 3 個月的治療，治療組總有效率為87． 5% ，對照組總有效率為 75． 5% ，2 組患者治療總有效率比較，治療組明顯優于對照組，差異有統計學意義\\( P ＜0． 05\\) 。近年來多項臨床試驗均證實，采用辛伐他汀治療 COPD，能夠從根本上抑制患者的高反應性，改善患者的肺功能，阻斷病情的發展，從而提高患者的生活質量，同時有效的節約了醫療資源，值得在臨床上推廣使用。
3． 3 防治心血管系統疾病
3． 3． 1 急性冠狀動脈綜合征 \\( acute coronary syn-dromes，ACS\\) : ACS 是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂為病理基礎的一組臨床綜合征，炎癥是斑塊破裂的主要誘因。大量臨床試驗證實他汀類藥物治療對減少冠心病患者急性冠狀動脈事件具有顯著意義。
CENTAUR-US 研究顯示，ACS 患者早期應用瑞舒伐他汀 20 mg/d 或阿托伐他汀 80 mg/d 治療，能有效降低ACS 患者載脂蛋白 \\( Apolipoprotein，apo\\) apoB / apoA-1比率，降低血漿高敏反應蛋白\\( hs-CRP\\) 水平，逆轉不利冠狀動脈事件發生［10］。Ato Z 試驗，證實早期應用他汀類藥物獲益是由于其抗炎作用，其降血脂作用獲益延緩［11］。他汀類藥物減少 ACS 事件，除調脂外，通過改善動脈粥樣硬化斑塊穩定性，改善內皮功能，降低血漿及單核細胞中 TNF-α、IL-6、CPR 的水平，調節 NF-κB，減弱炎癥細胞向斑塊內趨化和聚集，抑制 ICAM-1及 MMPs 的表達，從而減輕炎性反應。應用適當劑量進行早期治療，可使 ACS 患者更大程度獲益。
3． 3． 2 心肌病\\( Cardiomyopathy，DDM\\) : DDM 是一組發病緩慢、病因未明、以心臟增大為特點、最后發展為心力衰竭的心臟疾病，其基礎病理變化為心肌肥厚或心肌纖維化，表現出以心肌肥厚和以心肌彈性纖維、心內膜增生為特征的兩種主要形式?；A研究證實，炎癥過程可促使多種促增生因子聚積心肌，引起增生性反應，導致心肌纖維化，促進 DDM 的形成; 氧自由基增多可造成心肌細胞的損傷，加速心肌肥厚的過程。
他汀類藥物可通過改善血管內皮功能增強血管內皮的抗炎癥、抗氧化作用，使心肌的間質纖維和膠原沉淀減少［12］，有效改善 DDM 患者的心功能，阻止 DDM 的病情發展。一項前瞻性研究將 110 例紐約心臟協會\\( NYHA\\) 標準心功能Ⅲ級 DDM 患者分為治療組和安慰劑組，經過 12 個月的隨訪，總病死率阿托伐他汀10 mg / d，治療組為 16% ，安慰劑組為 36% ，2 組差異有統計學意義\\( P ＜0． 05\\)［13］。近年來多項研究結果均表明，他汀類藥物可使心肌病患者血液中的炎性因子濃度降低、氧自由基生成減少，從而改善患者心功能及預后。
4 免疫調節作用
4． 1 類風濕關節炎 \\( Rheumatoid arthritis，RA\\) RA是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病。研究表明，多種細胞因子在 RA 的發病中起到重要作用，其中 IL-1、TNF-α 和 IL-6、IL-17 之間有顯著的協同作用，共同促進免疫病理過程［14］。王竹峰［15］將 100 例 RA 患者隨機分為治療組 50 例，對照組 50例，治療組口服辛伐他汀 20 mg/d，氯喹 250 mg/d，甲氨蝶嶺 6 mg，每周 1 次; 對照組口服氯喹 250 mg/d，甲氨蝶嶺 6 mg，每周 1 次。經過 24 周的治療后，治療組患者壓痛關節指數\\( TJI\\) 、腫脹關節指數\\( SJI\\) 、血沉\\( ESR\\) 、C-反應蛋白\\( CRP\\) 、IL-6、TNF-α 等各項指標均有顯著改善。近年來多項臨床試驗均指出，他汀類藥物具有抗炎、免疫調節及免疫抑制作用，能有效降低RA 患者的 ESR、CRP、IL-6、TNF-α 和類風濕因子的水平，降低 RA 的活動度，對 RA 起到很好的治療作用。
4． 2 多發性硬化\\( Multiple sclerosis，MS\\) MS 是一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，臨床特點是病灶播散廣泛，病程中常有緩解復發的神經系統損害癥狀，青、中年多見，全球有超過 250 萬患者受累［16］。其發病機制尚不明確，一般認為與病毒感染和細胞因子表達激發了一種異常的免疫反應有關，因此，MS 的治療涉及免疫調節和免疫抑制。目前常用藥物有糖皮質激素、干擾素-β\\( IFN-β\\) 、米托蒽醌等，但這些藥物僅能部分緩解 MS的病情，且有毒副作用。近年來，他汀類藥物在治療自身免疫性疾病方面的成果受到了廣泛關注。Lanzillo等［17］將 45 名用 INF-β la 44 μg\\( 每周 3 次\\) 治療 12 個月無效的復發緩解型多發性硬化患者隨機分配到結合治療組\\( NF + 阿托伐他汀 20 mg/d，n =21\\) 和單用 NF組\\( n =24\\) 。治療 24 個月后，結合治療組與基礎值比較造影增強病灶顯著減少\\( P = 0． 007\\) ，在隨后 2年內復發率也顯著減少\\( P ＜0． 01\\) 。作者指出，低劑量阿托伐他汀作為附加治療，對用高劑量 INF-β la 治療缺乏反應的患者是有益的。
5 其他作用
大量臨床和實驗研究表明，在肺動脈平滑肌細胞和內皮細胞中，他汀類藥物具有抗細胞增殖及促細胞凋亡、抗炎、抑制 Rho 激酶的信號、抑制內皮素-1\\( ET-1\\) 的釋放及基質金屬蛋白酶-1 和基質金屬蛋白酶-9的合成等作用，可用于治療肺動脈髙壓-血管重構［18］。
一個納入 21 項研究的 meta 分析顯示，服用他汀類藥物可降低三酰甘油水平正?；蜉p度升高的人群發生胰腺炎的風險，蘇格蘭格拉斯哥大學醫學博士 David Pre-iss 及其同事匯集 113 800 例受試者的試驗數據，對比研究他汀類藥物組和安慰劑組的數據發現，服用標準劑量他汀類藥物可使胰腺炎發病風險降低 23%［19］。
此項他汀類藥物研究結果與之前的病例報道和流行病學研究結果所稱“他汀類藥物可增加胰腺炎發病風險”觀點并不一致。Preiss 和他的同事認為，雖然不能完全排除他汀類藥物可能導致偶發胰腺炎特例的可能性，但隨機試驗的研究結果可以使人們消除疑慮。他們還指出，動物研究結果已經表明他汀類藥物可緩解急、慢性胰腺炎癥狀。
綜上所述，他汀類藥物的多效性對多種疾病的防治有益，但其作用機制尚未十分明確，國際間多中心大樣本的前瞻性臨床應用研究依然十分有限。但隨著臨床研究的不斷深入，其多效性必將受到醫藥界更多的關注，其應用范圍也將繼續擴展，在今后多領域的預防和治療中起到更加重要的作用。
