胎盤有兩大重要功能，內分泌功能與侵襲功能，其功能與滋養層的結構密不可分。在妊娠早期胚泡埋入子宮內膜之后，滋養層細胞分化成兩個主要的細胞譜系，即絨毛滋養層（ villoustrophoblasts,VTS） 和絨毛外滋養層（ extravilloustrophoblasts,EVTs） .絨毛滋養層包括兩種細胞，與內膜接觸的滋養層細胞迅速增殖，滋養層增厚，細胞分化為內外兩層。外層細胞互相融合，細胞間界限消失，稱為合體滋養層，起到強大的內分泌作用； 內層細胞界限清楚，由單層立方細胞組成，稱為細胞滋養層，其不斷分裂，補充進入合體滋養層。二者構成絨毛結構，運輸營養物質給胎兒； 此外，細胞滋養層絨毛的尖端可以分化成另一種類型的滋養層細胞稱為絨毛膜外滋養層細胞，絨毛膜外滋養層細胞對母體子宮上皮的黏附與侵入行為是胎盤形成的前提[1].

1 侵襲功能

EVT 細胞的侵襲性遷移行為是胎盤形成、發育及妊娠順利完成的基本要素。EVT 細胞首先遷移到母體子宮蛻膜，然后侵入到子宮肌層的螺旋動脈壁內，并沿著螺旋動脈壁進行遷移，啟動血管重塑的過程，建立母-胎循環聯系[2].細胞介導的血管重塑由螺旋動脈穿過蛻膜板進入母體葉，最終在母-胎之間形成一種高流量、低阻力的脈管系統，在胎兒小葉絨毛處進行物質交換，保證對胎盤充足的血液灌注，滿足胎兒的生長發育和對氧氣及營養物質的需求[3].

EVT 細胞的侵襲性遷移功能受到體內微環境的精確調節，有多種蛋白酶和黏附分子直接或間接地參與了滋養層細胞的浸潤和黏附過程，這些因子之間可以相互作用，共同參與血管重塑過程的調節，對妊娠結果產生重要的影響[4].

1. 1 金屬基質蛋白酶

EVT 細胞之所以具有強大的侵襲功能，是因為它能夠分泌金屬基質蛋白酶（ MMPS） ,其中金屬蛋白酶-2（ MMP-2） 和金屬蛋白酶-9（ MMP-9） 是妊娠期 EVT 細胞侵襲的關鍵酶[5].EVT 細胞分泌的這些膠原酶可以降解彈力蛋白、膠原以及層粘連蛋白，從而能夠侵入子宮蛻膜的細胞外基質，整合到肌層螺旋動脈壁內。

現有研究表明，趨化因子-6（ CXCL-6） 通過抑制基質MMP-2 活性來抑制人早孕胎盤滋養層細胞的遷移和侵襲[6].

1. 2 激活素 A

激活素 A 是一種多功能的生長因子，近年來發現滋養層細胞通過分泌激活素 A 來上調 MMP-2 和MMP-9 的表達從而促進滋養層細胞向子宮蛻膜浸潤，同時刺激胎盤激素的產生，對早期胎盤形成發揮重要的作用[7].

1. 3 解整合素-金屬蛋白酶

解 整 合 素- 金 屬 蛋 白 酶 （ a disintegrin andmetalloproteinase,ADAM） 是一類屬含鋅蛋白酶超家族的跨膜蛋白，定位在滋養層細胞中。ADAMs 分子作為多功能蛋白，通過其分子內在的催化、細胞黏附和細胞內信號的轉導從而在妊娠系統中發揮作用，包括參與精卵識別和融合、組織發育及細胞遷移浸潤等[8].適量的 ADAMs 對于妊娠過程是必要的，但 ADAMs 的過量表達會使誘發人絨毛膜癌，使滋養層細胞的浸潤能力下降，同時增強細胞間的黏附。上述結果表明，ADAMs 可能在胎盤發生過程中對滋養層細胞發揮非常重要的調節功能[9].

2 內分泌功能

產婦機體能夠維持妊娠、孕育胎兒依賴于胎盤強大的內分泌功能。在早期的母-胎界面中，胎盤滋養層細胞按兩種途徑分化： 一是絨毛內滋養途徑，包括細胞滋養層細胞融合形成合體滋養層； 二是在絨毛外滋養途徑，細胞滋養層細胞在子宮內壁增生，相互接觸并錨定，參與螺旋動脈的重構[10].在懷孕的前 3 個月，胎兒胎盤單位在低氧環境中發育，此階段合體滋養細胞分泌大量活性物質，如甾體類激素、神經肽類激素、生長因子、細胞因子等多種生物活性物質。這些物質在母胎循環中影響母體的新陳代謝，增加母胎循環流量的活力，母體通過局部自分泌或旁分泌的機理與來自母胎循環的信號調控來發揮其分泌功能[11].

2. 1 甾體類激素

妊娠最初分泌雌激素和孕激素的組織是黃體，隨著黃體不斷退化，胎盤逐漸成為內分泌的主要組織。

孕激素在合體滋養層細胞中轉化為孕酮，人胎盤滋養層細胞可以從 C-19 前身合成雌激素，對胚泡的發育起到至關重要的作用。

2. 2 調節肽

2. 2. 1 促性腺激素釋放激素（ gonadotropin-releasinghormone,GnRH） 胎盤產生的 GnRH 與下丘腦產生的GnRH 在化學結構和生物學活性上是完全相同的。

GnRH 主要分布于胎盤絨毛的細胞滋養層中，尚未發現合體滋養層細胞有分泌 GnRH 的功能。研究發現GnRH 受體基因在胎盤絨毛的兩層滋養層細胞中均有表達，其表達量的變化與人絨毛膜促性腺激素（ hCG）的分泌量相一致，表明 GnRH 有營養黃體、維持早孕、調控其他激素分泌的重要功能[12].

2. 2. 2 hCG hCG 是一類糖蛋白家族，包括促黃體生成素、促甲狀腺激素和卵泡刺激素，有影響胎盤植入、血管重塑以及營養黃體、促進黃體分泌孕酮的作用。

現有假說表明 hCG 涉及腫瘤細胞抗細胞凋亡的作用，這一作用與激素的結構有關，正常約 37. 5 kDa 分子質量的 hCG 是由合體滋養層產生的，而相對分子質量38. 5 ~ 40 kDa 的 hCG 是由某些癌細胞分泌而來[13],如絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎等，可能是游離 β-hCG 的增多與滋養層細胞未發育成熟相關[14].

2. 2. 3 促腎上腺皮質激素釋放激素 （ corticotropin-releasing factor,CRF） CRF 的 mRNA 于妊娠早期的胎盤中就有所表達，隨胎齡逐漸增大，CRF 由胎盤合體滋養層細胞分泌[15],是胎兒胎盤循環強有力的血管擴張劑，對妊娠期的應激信號起著放大作用。它通過與前列腺素、催產素、皮質激素和雌激素等多種內分泌激素的相互作用，形成分娩啟動的正反饋環[16].

2. 2. 4 神經肽-Y（ neuropeptide-Y,NPY） NPY 及其受體主要分布于胎盤絨毛的細胞滋養層。孕婦通常具有高水平的 NPY,其水平在分娩時發生明顯的變化，實驗發現，胎盤中 NPY 可能參與調節局部血管的收縮和子宮肌的肌緊張調節[17].

2. 2. 5 卵泡抑素（ follistatin,FS） 合體滋養層細胞可以分泌這種含半胱氨酸的單鏈糖基化多肽，它對胎盤自主分泌的 hCG、孕酮無明顯調節作用，但對激活素誘導的 hCG、孕酮合成有顯著的抑制作用。

2. 3 生長因子

2. 3. 1 表皮生長因子（ epidermal growth factor,EGF）EGF 是最早被發現的生長因子，EGF 及其受體分布在細胞滋養層和合體滋養層。胎盤是胎兒與母體之間進行物質交換的重要器官，胎盤發育過程中滋養層細胞的浸潤有助于建立高效的母-胎之間物質交換[18].

胎盤發展受到多種因素調節，這些因素中一個或者多個發生異常就會影響到胎盤的功能維持和胎盤的完整性，EGF 就是其中一個重要的因子。有研究發現，EGF對滋養層細胞的增殖、分化、細胞能量代謝、激素合成與分泌、侵襲和遷移等多種生物學行為均存在調控，妊娠期間母-胎界面 EGF 表達水平的異?？赡苁窃斐勺甜B細胞侵襲性遷移不足、胎盤形成不良、流產等疾病的重要原因。

2. 3. 2 胰島素樣生長因子（ insulin-iike growth factors,IGFs） IGFs 是一類含 67 ~ 70 個氨基酸的單鏈多肽類物質，原位雜交實驗證實 IGF-Ⅰ的 mRNA 主要在合體滋養層細胞中表達，IGF-Ⅱ的 mRNA 主要在細胞滋養層細胞中表達。IGF-Ⅰ已經顯示出刺激 EVT 細胞的遷移和入侵，從而影響胎盤發育和胎兒生長的作用[19].近年來，在胎盤的兩層滋養層細胞和基質細胞中還發現了可與 IGFs 結合的特殊結合蛋白（ insulin-like growth factor binding proteins,IGFBPs） .IGFBPs 是一種高度保守的蛋白家族，被視為一種癌胚蛋白，高度表達于妊娠早期，尤其是具有侵襲植入功能的細胞滋養層細胞中，有著穩定 RNA 和表達翻譯的重要作用，影響胎盤滋養層細胞的浸潤和遷移[20].最近有研究表明妊娠糖尿病母親分娩的巨大兒與 IGF-1 表達的水平呈正相關[21].

2. 3. 3 轉 化生長因子 （ transforming growth factor,TGF） TGF 主要在細胞滋養層細胞和蛻膜細胞上表達，具有多種生物學作用，其主要功能是促進滋養層細胞的分化，它是通過減少 hCG 和催乳素的合成與分泌來抑制胎盤滋養層的生長發育，同時它還可以調控滋養層細胞對母體子宮壁的侵蝕。

2. 3. 4 運動神經誘向因子 1（ MNTF1） 在人胎盤絨毛兩種滋養層細胞中均發現 MNTF1 及其受體的表達，且其數量隨妊娠周齡的增加而增加，MNTFl 可能通過自分泌和旁分泌的方式對胎盤絨毛起局部調節作用，并參與調節胎盤激素合成與分泌。

2. 4 細胞因子合體滋養層細胞作為一種胎兒來源的上皮細胞構成了母-胎界面上獨特的電容多核表面，即合胞體，有免遭微生物侵襲的獨特免疫機制，也是臍血造血微環境中細胞因子的重要來源[22].

結合已有的研究成果，滋養層細胞參與分泌的細胞因子包括白介素（ ILs） 、干擾素（ IFNs） 、集落刺激因子（ CSF） 、腫瘤壞死因子 α（ TNF-α） 等等，近年來更有越來越多的細胞因子被發現，他們對維系臍血造血細胞的局部微環境起著極為重要的作用[23].

2. 4. 1 白介素（ interleukins,ILs） 目前已知在胎盤分布最多的 ILs 是 IL-1 和 IL-6,均分布于絨毛合體滋養層，發揮重要的免疫作用。IL-6 是一種多功能的細胞因子，參與防御機制、造血和癌變，還可以促進粒細胞、巨噬細胞克隆和粒細胞克隆的產生[24].已有研究表明 IL-6 對滋養層細胞侵入沒有影響，但可能有助于滋養層細胞的成長和發育，例如調節促性腺激素的分泌和影響滋養層細胞的分化。同時也能夠通過細胞信號通路影響單個 EVT 細胞的遷徙功能[25].

2. 4. 2 干擾素（ interferons,IFNs） IFN-Ⅱ已被證實在胎盤和胎兒組織中存在，胎盤 IFNs 水平與滋養層細胞類型及妊娠周齡有關，而且 IFN 可以促進 hCG 的表達，表明其具有促孕作用。

2. 4. 3 集落刺激因子-1（ clong stimulate factor,CSF-1）CSF-1 是一類糖蛋白生長因子，刺激單核巨噬細胞增殖與分泌。妊娠后子宮內 CSF-1 水平明顯上升，分娩時達到高峰。由子宮產生的 CSF-1 可以結合到胎盤滋養層細胞的 CSF-1 受體上，從而對胎盤的發育起重要調節作用。

2. 4. 4 免疫球蛋白 GFc 段受體（ FcγR） 熒光化學組化法已證明胎盤滋養層細胞表面存在 FcγRⅡ和 FcγRⅢ，FcγRⅡ主要存在于絨毛間質細胞，FcγRⅢ主要分布于滋養層細胞和絨毛間質細胞。提示胎盤滋養層細胞具有免疫活化作用[26].

2. 4. 5 樹突狀細胞表面特異性非整聯蛋白同源物（ DC-SIGNR） 在不同孕期的胎盤組織中均有表達，主要位于滋養層細胞膜和 Hofbauer 細胞的胞膜上。

DC-SIGNR 能識別 HIV、HCV 等病毒并介導其順式或反式感染。這些病原體大多潛伏期長，能在體內長期滯留導致慢性感染。DC-SIGNR 在病原體的慢性感染和免疫逃避中發揮重要作用，因為與 DC-SIGNR 結合的還包括多種病毒、細菌、寄生蟲和真菌。因此 DC-SIGNR 與病毒的宮內傳播有緊密的聯系[27].

早孕期滋養層植入對母體而言是一種炎性適應過程。滋養層必須維持它的同種異體表型避免成為母體免疫系統的靶標[28].母體免疫系統能識別和消除病毒，也能耐受遺傳上與自身表型不同的胎兒細胞，特別是在滋養層細胞的侵襲過程中，胎盤滋養層所處的微環境使很多復雜且互相關聯的細胞因子共同精密調控植入位點，從而控制滋養層細胞的入侵及母胎界面的相互交流[29].其中，白細胞抗原 G（ HLA-G） 對滋養層細胞起到重要的保護作用[30].HLA-G 分子主要在人胎盤組織中轉錄，表達于孕卵著床期植入母體子宮內膜的胎盤細胞滋養層細胞中，HLA-G 分子在母胎界面中的分布反映了母體對同種異體胎兒組織抗原產生免疫耐受的功能[31].

3 展 望

胎盤滋養層細胞具有如此多的功能與特性，提示滋養層細胞與癌細胞具有非常多的相似性，因為滋養層細胞生長特性處于正常細胞和腫瘤細胞之間。滋養層細胞和癌細胞都具有強大的生命力和高度增殖能力，二者還有有許多相同的基因表達[32],如腫瘤特異性基因 PLAC1[33],腫瘤細胞的侵襲過程與滋養層細胞介導的胚胎植入過程中有相似的血管形成和逃逸機制，并受到多種因子的精密調控[34].

正是因為胎盤具有這樣的特點，使得胎盤滋養層細胞對腫瘤細胞的研究有著非常重要的意義，是模擬癌細胞生長發育的良好模型，有助于我們探索腫瘤的起源和發生機制。希望未來 EVT 細胞有更多的功能可以被發掘，也希望可以通過對胎盤滋養層細胞微環境的研究，對胎盤發育、胎盤疾病、癌癥以及更多方面的研究產生幫助。