毛喉鞘蕊花 Coleusforskohlii \\(wild\\) Briq 系唇形科鞘蕊花屬植物.鞘蕊花屬植物全屬約 90 種[1],主要產于印度和我國的云南等地.佛司可林\\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 主要是分別從毛喉鞘蕊花中經過提取、分離、精制得到的單體化合物,其結構構成見圖 1.
藥效學研究結果表明,佛司可林 \\(FSK\\) 作為強大的腺苷酸環化酶激活劑,通過升高 cAMp 的水平,從而參與多種細胞功能的調節[2,3],有效促進中樞及周圍神經系統中神經元的分化及神經突起生長,從而對心腦血管系統、呼吸系統及腫瘤等產生重要影響,具有強心、平喘、抗腫瘤、抗血栓及降低眼內壓等藥理作用[4-6].異佛司可林 \\(ISOF\\) 為佛司可林 \\(FSK\\) 的異構體,也具有類似佛司可林\\(FSK\\) 的多種藥理作用[7].近年來,隨著研究的深入,發現佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\)還具有抗抑郁,減肥等新的功效.現臨床上開始用于心腦血管病、腫瘤和老年?；技膊〉鹊闹委?藥理作用明顯,臨床應用前景廣闊.本文對佛司可林\\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 進行了一般藥理學的初步研究,作為新藥非臨床安全性評價中全身性毒性試驗的重要組成部分,以期發現佛司可林\\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 對呼吸系統、心血管系統的影響,研究受試物在治療范圍或治療范圍以上劑量時,潛在的不期望出現的對生理功能的不良影響,尋找該藥物安全治療范圍,為指導臨床用藥和擬定臨床人用劑量提供實驗依據[8-10].
1 材料與方法
1.1 主要試劑
佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 均為粉末狀,為實驗室自制.實驗時用生理鹽水配成不同的藥物濃度;10%烏拉坦注射液;肝素鈉注射液 \\(常州千紅生化制藥股份有限公司 批號:121127\\) .
1.2 實驗動物
SD 大鼠,體重 170~250 g,雌雄各半,昆明醫科大學動物科提供.
1.3 主要設備
多道生理記錄儀 \\(NIHON KOHOEN,JAPAN\\);壓力換能器;ES-1000E 電子天平 \\(湘儀天平儀器設備有限公司\\);手術器械.
1.4 實驗方法
1.4.1 分組及給藥方法 \\(1\\) 分組:SD 大鼠按雌雄各半隨機分為 5 個處理組,即對照組 \\(Contro\\)l,FSK 及 ISOF 低、高劑量組 \\(2、6 mg/kg\\),每組n=10. \\(2\\) 給藥方案:藥物配制:FSK 及 ISOF低、高劑量組 \\(2、6 mg/kg\\) 分別稱取 4、12 mgFSK 及 ISOF 用 10 mL 生理鹽水溶解,配制成濃度為 0.4、1.2 mg/mL的溶液;對照組給予等體積的生理鹽水.給藥方法:實驗采用十二指腸一次性給藥.
1.4.2 動物模型制備 大鼠腹腔注射 10%烏拉坦\\(1 mL/100 g\\) 麻醉,后仰臥位固定,剪刀剪毛、剪開頸部皮膚,血管鉗分離頸前組織,暴露頸總動脈約 1.5 cm,頸總動脈遠端絲線結扎,近端血管夾夾閉,V 型切口,置管,絲線結扎固定,注射用肝素鈉稀釋液沖管,剪刀剪開腹部暴露十二指腸,穿絲線,便于提拉十二指腸給藥.
1.4.3 實驗步驟 大鼠頸部所置導管連接壓力換能器及多道生理記錄儀,監測大鼠心率、呼吸、收縮壓、平均動脈壓、舒張壓,待各監測指標平穩后給予相應記錄,十二指腸給藥,分別監測大鼠給藥前、給藥后 0.5 h,1 h,1.5 h,2 h 和 2.5 h的心率、呼吸、收縮壓、平均動脈壓、舒張情況.
1.5 統計學處理
實驗結果以 \\(x±s\\) 表示,采用 Sigma Stat3.5、Sigma Plot 10.0 統計分析軟件對數據進行分析處 理 . 各指標多組 間采 用 單 因 素 方 差 分 析\\(one-way ANOVA\\) .
2 結果
2.1 佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 對SD 大鼠心率的影響實驗數據顯示與給藥前比較,各處理組在給藥后 0. 5 h,1 h,1.5 h,2 h 和 2.5 h 的心率均無明顯變化,各處理組均無統計學差異;與對照組比較,各處理組在給藥前、給藥后 0.5 h,1 h,1.5h,2 h 和 2.5 h 的心率均無明顯差異,各處理組差異無統計學意義 \\(P>0.05\\),見表 1.
2.2 佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 對SD 大鼠呼吸頻率的影響
實驗數據顯示與給藥前比較與給藥前比較,各處理組在給藥后 0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 和 2.5 h的呼吸頻率均無明顯變化,各處理組差異無統計學意義 \\(P>0.05\\);與對照組比較,各處理組在給藥前、給藥后 0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 和 2.5 h 的呼吸頻率均無明顯差異,各處理組差異無統計學意義 \\(P>0.05\\),見表 2.
2.3 佛司可林、異佛司可林對 SD 大鼠血壓的影響
實驗數據顯示與給藥前比較與給藥前比較,各處理組在給藥后 0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 和 2.5 h的收縮壓、平均動脈壓、舒張壓均無明顯變化,各處理組均差異無統計學意義 \\(P>0.05\\);與對照組比較,各處理組在給藥前、給藥后 0.5 h、1 h、1.5 h、2 h 和 2.5 h 的收縮壓、平均動脈壓、舒張壓均無明顯差異,各處理組差異無統計學意義\\(P>0.05\\),見表 3.
3 討論
一般藥理學研究表明,FSK 及 ISOF 低、高劑量組 \\(2、6 mg/kg\\) 對 SD 大鼠的心率、呼吸頻率、收縮壓、平均動脈壓、舒張壓均無明顯影響.一般藥理學研究,又稱安全藥理學,是指觀察藥物主要藥效學以外的其他藥理作用,主要觀察藥物對神經系統、呼吸系統、心血管系統 3 個方面的影響,亦屬于新藥安全性研究范疇,是新藥臨床前研究的重要內容之一,既可以在臨床前階段發現該藥物除主要藥效作用之外的其他藥理作用,也可以預測藥物發生不良反應的范圍和概率,為新藥最終用于臨床疾病治療提供科學理論依據[8-10].
本實驗通過觀察佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 對 SD 大鼠的心血管系統、呼吸系統的影響 \\(FSK 及 ISOF 低、高劑量組\\),發現各指標均無顯著性差異,提示佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 對動物呼吸系統、心血管系統無明顯影響.
綜上所述,佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林\\(ISOF\\) 在安全劑量范圍內,對 SD 大鼠呼吸系統、心血管系統均無明顯影響,表明本品有較高的安全性.本實驗結果為將佛司可林 \\(FSK\\)、異佛司可林 \\(ISOF\\) 進一步開發為一類新藥提供了可靠的藥理學實驗依據.
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