NSCs是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的細胞，NSCs能夠增殖分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞等，廣泛存在于中樞神經系統內。1992年Reynolds和Weiss最先從成年鼠腦紋狀體中分離出NSCs，他們成功地在體外通過表皮生長因子的誘導分離出增殖的NSCs，增殖的細胞首先表達巢蛋白，繼而增殖的細胞發育成具有形態學特征和抗原特性的神經元和星形膠質細胞 。此后，NSCs的分離培養、分化再生等實驗成為國內外學者的研究熱點之一。

Gage等（2000）將NSCs描述為具有以下3個特征的細胞：能生成神經組織或來源于神經系統，具有自我更新能力，可通過不對稱細胞分裂產生不同于本身的細胞 。由于NSCs具備的自我更新和多向分化潛能，為神經系統損傷和神經退行性疾病等的治療提供新的方式，NSCs的移植治療也成為國內外學者的研究方向。近年來許多研究表明NSCs的增殖和分化受多種信號轉導通路的調控，如：Notch信號通路，Wnt信號通路，Hedgehog信號通路，NF-κB信號通路等。闡明NSCs增殖和分化相關的信號通路對神經發育和神經損傷后再生以及移植治療神經系統疾病至關重要。本文主要就Notch信號通路和Wnt信號通路的研究進展作一綜述。

1Notch 信號通路與神經干細胞

Morgan等（1917）發現Notch基因部分功能喪失的黑腹果蠅翅緣會出現切記（Notch），因此將其命名 為 Notch基 因 。 Notch基 因 于 20世 紀 80年 代 被Artavanis-Tsakonas團隊克隆出來，其編碼的Notch受體是分子重量為300KDa的單次跨膜受體 。Notch信號途徑主要由Notch受體、配體和CSL\\(CBF1-suppressorof hairless-lag-1\\)DNA結合蛋白3部分組成。哺乳動物體內有四種Notch受體（Notch1-4）和五種Notch跨膜配體（Jagged1, Jagged2, Delta-like1, Delta-like3 andDelta-like4）。Notch信號通路由Notch受體與其配體結合而啟動，首先Notch受體發生兩次蛋白水解酶裂解，第一次裂解是在Notch受體的細胞外部發生，作用的酶是ADAM金屬蛋白酶17（ADAM metallopeptidasedomain 17，ADAM17）即腫瘤壞死因子α-轉化酶（tumornecrosisfactor-α-convertingenzyme,TACE），第二次是通過γ-分泌酶在Notch受體的跨膜區裂解蛋白，γ-分泌酶的作用依賴于早老蛋白-1的存在 。

經過兩次裂解之后，Notch受體會釋放有活性的Notch細胞內區域（Notch intracellular domain, NICD）到細胞漿，釋放的NICD被轉移到細胞核，重組信號序列結合蛋白J（RBP-J），也被稱為CSL（CBF-1, Su\\(H\\)and LAG-1）通過RAM結構域與NICD上的錨蛋白重復序列結合后激活Notch靶基因轉錄 。

Notch信號通路的靶基因包括Hes1、Hes5（mammalianhairy and Enhancer-of-split homologues\\)和HES相關蛋白（HES-related proteins, HERP）基因，它們都屬于堿性螺旋-環-螺旋（basic helix-loop-helix, bHLH）轉錄抑制因子 。Notch主要介導分化抑制信號，通過旁側抑制機制，分化中的NSCs能阻止臨近的NSCs分化，使相鄰細胞增殖，維持NSCs數量的穩定。有研究證實Hes1和Hes5能夠促進NSCs的自我更新，使胚胎端腦中NSCs增殖，抑制NSCs的分化 。HES基因能夠抑制原神經基因例如Mash1，Math和Ngn1的活性，同時使NSCs進行不對稱分裂，產生更多的NSCs 。有實驗證實Notch信號途徑對NSCs不僅只是抑制分化的作用，它對少突膠質細胞的分化產生抑制作用 ，而對星形膠質細胞產生促進分化的作用。

2001年Tanigaki等實驗顯示活化的Notch1和Notch3促進鼠成熟海馬源性多潛能祖細胞向星形膠質細胞的分化，Notch信號通路促進NSCs分化為星形膠質細胞的過程獨立于STAT3信號途徑 。此后Ge等也報道了Notch信號途徑能直接促進NSCs分化產生星形膠質細胞 。

目前Notch信號通路已被認為對哺乳動物中樞神經系統的發育至關重要，一方面可以維持NSCs數量上的穩定性，另一方面能夠促進NSCs向星形膠質細胞分化。最近的研究也提示Notch信號途徑可以用來治療神經退行性疾病 。因此對Notch信號通路各階段的更深入的研究不僅能夠闡明分子機制，也能對未來更好的治療相關疾病提供新的突破口。

2Wnt信號通路與神經干細胞

Wnt一詞是鼠原癌基因integration1（int1）和黑尾果蠅無翅基因wingless（wg）兩個詞合成而來。Wnt蛋白30年前被發現 ，它們是一類分泌性糖蛋白，能夠調節細胞的增殖、分化、遷移、極性化和不對稱分裂。Wnt蛋白家族包含19個成員，分別命名為Wnt1，Wnt2，Wnt3，Wnt3a等，他們共有的特征是都有一段編碼22或24個半胱氨酸殘基的區域。Wnt的受體卷曲蛋白（Frizzled，Fzd）家族是七次跨膜受體，共十個成員（FZD1-10），還有一些共同受體也參與信號轉導如Lrp5/6 ，Ror ，Ryk 。β-連環蛋白（β-catenin）是一類細胞黏附分子，是Wnt信號途徑激活的標志。

Wnt信號途徑主要有3條：經典的Wnt/β-catenin2+通路，Wnt/Ca 通路，Wnt/JNK通路，其中研究較多的是經典途徑Wnt/β-catenin。Wnt/β-catenin通路主要特點是能夠調節細胞質中β-catenin蛋白的穩定性。在缺乏Wnt配體的情況下，β-catenin被摧毀復合物（GSK3β/Axin/APC）降解。在Wnt配體存在的情況下，Wnt受體與配體結合，產生β-catenin并在細胞質中積累，進而進入細胞核，與轉錄因子T細胞/淋巴樣增強因子（TCF/LEF）相互作用，激活下游靶基因如c-myc、cyclin D1，從而調控細胞的生長 。

Wnt/β-catenin信號通路在NSCs的增殖調控中扮演重要角色。Zechner等用兩種條件性β-catenin突變等位基因去改變小鼠中樞神經系統的β-catenin信號：一種使β-catenin不表達，另一種使β-catenin持續表達，結果發現：β-catenin不表達的小鼠脊髓和腦組織體積下降，而β-catenin持續表達的脊髓和腦組織體積增加，表明Wnt/β-catenin信號途徑在NSCs增殖中起到重要作用，調控NSCs增殖與分化的平衡 。Chenn等實驗表明，在神經前體細胞中穩定表達β-catenin的轉基因小鼠腦中NSCs數量明顯增加，表現出腦皮質表面積增加，本該光滑的腦皮質出現腦溝回褶皺類似高等哺乳動物，但厚度沒有增加，側腦室增大并覆蓋有神經表皮前體細胞，反映出前體細胞的擴增 。Megason等研究雞胚脊髓發育的實驗說明了，Wnt信號可以通過Wnt/β-catenin信號途徑對細胞周期素D1和D2的轉錄調節，從而調控NSCs細胞周期的進程，使NSCs大量增殖 。

Wnt基因參與神經系統的發育，維持NSCs的穩定性。在研究Wnt配體（Wnt1、Wnt3a）突變的小鼠模型時，已有實驗很清楚的證實了Wnt信號通路對端腦、后腦和海馬的正常發育起到重要作用 ，在成熟的神經組織中，同樣也發現持續的Wnt信號通路對調節NSCs的活性和穩定性很重要 。Wnt/β-catenin經典途徑中的一些組分，如Wnt配體，Fzd受體，Wnt通路抑制素也已經在成年鼠腦海馬齒狀回顆粒下層和側腦室室管膜下區中發現 。

Wnt/β-catenin信號途徑除了對NSCs產生增殖的作用之外還能調控NSCs的分化方向。2011年Munji等報道，大腦皮質中過表達的Wnt3a上調Wnt/β-catenin途徑，導致皮質發育異常，過早分化為大神經元，相反地，在神經發生的中期和后期用Wnt途徑抑制素DKK1下調Wnt/β-catenin途徑能夠抑制神經元的產生 。之前在2005年Lie等也報道了Wnt信號的持續表達能增加NSCs的數量 。

在人體，已發現Wnt/β-catenin途徑中的Wnt2，FZD3，TCF7L2，DKK4和APC的基因多態性與精神疾病如精神分裂癥和孤獨癥有關，表明Wnt/β-catenin信號途徑在成熟神經元活性的維持上起重要作用。

此外，最近的研究表明Wnt/β-catenin途徑在突觸的維持和可塑性上發揮作用，也有研究表明Wnt抑制素DKK1的表達增加與阿爾茲海默病有關聯 。

有學者認為Wnt/β-catenin通路對NSCs在神經系統發育中有許多不同作用，原因可能為細胞本身的特性決定了其對Wnt信號產生不同效應，也可能是因為Wnt/β-catenin途徑下游眾多的靶基因產生不盡相同的作用，確切的原因尚不明確。

3其他信號通路

Hedgehog信號通路在NSCs的增殖、分化中也發揮重要作用。Hedgehog有3個同源基因：Shh，Ihh和Dhh。Shh可以明顯增加中樞神經系統祖細胞的數量，調控神經系統的發育和分化，是少突膠質細胞發育的關鍵因子，在神經損傷修復中發揮作用。有研究表明，Shh還可以誘導NSCs以外的其他干細胞分化為神經元細胞，胡慧敏等的體外研究證明，用Shh誘導人骨髓基質干細胞分化為神經膠質細胞的可行性。而Ihh和Dhh在神經系統中的研究還有待進一步探索 。

NF-κB是一種可激活的轉錄因子，NF-κB家族有五個亞單位，在神經元、膠質細胞、NSCs中都有廣泛的表達。NF-κB在NSCs中發揮作用的相關報道已很多，但是NF-κB參與的完整信號通路報道較少，主要包括TNF-α通路，IL-1通路，MAPK通路等。NF-κB在NSCs的增殖和分化，神經元的可塑性、神經再生方面中起著非常重要的作用，NF-κB抑制劑在一些神經退行性疾病的研究中具有神經保護作用。展望NSCs的增殖和分化受到多種途徑的調節，遠不止于上述幾條通路，然而相關單一信號通路的研究相對較多，多種信號途徑之間的相互作用網絡研究尚少，尚不能全面反映其對NSCs增殖和分化的全面作用，復雜的機制還有待學者們更深入的系統研究。當前NSCs的應用受到世界各國學者們高度重視，移植治療神經退行性疾病等疾病是一項充滿希望與挑戰的生物工程，具有廣泛的應用前景。

相信在不久的將來，隨著研究技術的不斷進步，研究水平的逐漸提高，人們對各種信號途徑及信號網絡調節NSCs的增殖和分化的認識會達到一個更高的水平，對其在神經系統的發育、病理損傷后修復的作用機制也將進一步闡明清晰，為治療相關疾病帶來希望。