藥物成癮 （drug addiction） 又稱藥物依賴 （drugdependence） 或藥癮，指長期重復使用某種藥物而形成的一種慢性、復發性腦病，表現為停用藥物后產生戒斷癥狀（withdrawal symptom）、強迫性藥物尋求，以及對藥物使用喪失控制能力等.
藥物成癮與遺傳 （ 以及潛在的表觀遺傳 ） 和環境因素有關，而這些因素在人體內的作用目前尚不清楚.此外，Li 等的研究表明，呼吸鏈電子傳遞、突觸傳遞、細胞遷移、神經生長因子、能量代謝、多巴胺受體與藥物成癮相關。中腦邊緣多巴胺系統（mesocorticolimbic dopamine system） 是腦內情緒和感情表達的中樞，包括中腦腹側被蓋區 （ventraltegmental area, VTA） 及其主要投射區伏隔核 （nucleusaccumbens, NAc）和前額葉皮質（prefrontal cortex, PFC）,在藥物的獎賞、依賴以及成癮導致的情緒改變中起重要作用。多數成癮藥物都可誘導 NAc 區多巴胺水平的升高,使個體獲得愉悅興奮的情緒體驗。
近來興奮性神經遞質在成癮發生發展中作用的研究逐漸增多。谷氨酸作為腦內重要的興奮性神經遞質，在藥物成癮中發揮著重要的作用，如谷氨酸在自我給藥、獎賞和復吸中起著關鍵作用.Zuo 等發現可卡因可以促進谷氨酸的轉運。在海馬中，谷氨酸與嗎啡所致的行為敏化有關.成癮形成導致谷氨酸能從前額葉皮層和其他邊緣區向伏隔核區的投射增強.
1 谷氨酸受體
谷氨酸是哺乳類動物中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，介導多達 70% 的中樞神經系統的突觸傳遞，它通過兩種不同類型的受體，即離子型谷氨酸受體 （ionotropic glutamate receptors, iGluRs）和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors,mGluRs） 發揮功能。
1.1 離子型谷氨酸受體
iGluRs 是異源配體門控離子通道，介導快興奮性突觸傳遞，激活時增加橫跨神經細胞膜的陽離子通量 （ 主要是 Na+、K+和 Ca2+），從而增加細胞的興奮性。iGluRs 包括三種亞型 :N- 甲基 -D- 天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA） 受體、α- 氨基 -3- 羥基 -5- 甲基 -4- 異惡唑 （α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate, AMPA） 受體和海人藻酸 （kainate,KA） 受體。
NMDA 受 體 是 由 NR1、NR2A-D 和 NR3A-B亞基組成的異四聚體，功能性的 NMDA 受體由至少一個 NR1 亞基和一個或多個 NR2 或 NR3 亞基組成.NR1 是功能亞單位，NR2 是調節亞單位，決定了 NMDA 受體的藥理學特性。NMDA 受體對Ca2+具有高度通透性，在突觸傳遞長時程增強（long-term potentiation, LTP）、突觸可塑性 （synapticplasticity）、學習記憶、神經系統生長發育等復雜生理反應中起著關鍵作用。
AMPA 受體和 KA 受體常被稱作非 NMDA 受體。AMPA 受體含有 GluR1-4 亞基，在中樞神經系統的信號轉導、神經發育及突觸可塑性等中起重要作用。其在突觸后膜的動態表達與長時程增強、長時程抑制 （long-term depression, LTD） 的誘發和維持有關，參與調節學習記憶活動。
KA 受體包括 GluR5-7、KA1 和 KA2 亞基，在突觸前膜可調節抑制性神經遞質的釋放，并在突觸后膜突觸傳遞中起作用。
1.2 代謝型谷氨酸受體
mGluRs 介導慢興奮性信號傳遞，它是一個與G 蛋白偶聯的受體家族，通過胞內各種信使物質的變化介導多種反應.根據氨基酸序列的同源性，以及信號轉導機理及藥理學特性，將 mGluRs 分為三組,通常同一組內 mGluRs 的氨基酸序列約有70% 的同源性，不同組之間只有約 45% 的同源性。
第Ⅰ組包括 mGluR1 和 mGluR5,它們能與多種類型的 G 蛋白相偶聯，如 Gq/11,一旦激活，將刺激細胞內儲存的鈣釋放。第Ⅱ組包括 mGluR2 和mGluR3,第Ⅲ組包括 mGluR4、mGluR6、mGluR7和 mGluR8,這兩組 mGluR 偶聯 Gi/o 蛋白，激活后通過抑制腺苷酸環化酶 （adenylate cyclase, AC）的活性減少細胞內環磷酸腺苷 （cyclic adenosinemonophosphate, cAMP） 的形成。
2 常見成癮藥物分類
根據來源及其精神活性作用成分的不同，成癮藥物可分為以下五大類 :阿片類、大麻類 、可卡因和苯丙胺類、酒精及其他成癮物質 .
3 藥物成癮的分子機制
藥物成癮的分子機制十分復雜，所涉及的分子很多，其中環磷酸腺苷應答元件結合蛋白 （cAMPresponsive element binding, CREB） 和 ΔFosB 在藥物成癮中起重要的作用。CREB 是一個重要的核轉錄因子，介導 cAMP 途徑和基因的轉錄調控。阿片類和興奮性的成癮藥物均可以作用于 CREB,進而調節啟動子區含有 CRE 元件的基因的轉錄。ΔFosB是 fos 轉錄因子家族成員之一，是 FosB 基因發生替代性剪接的產物，它具有較高的穩定性，與成癮和學習記憶相關。伏隔核區 CREB 和 ΔFosB 的改變與藥物耐受和依賴有關，CREB 高表達抑制嗎啡所致的行為敏化和戒斷癥狀，而 ΔFosB 與興奮性藥物長期敏化和自發性尋找的動機有關。細胞周期依賴蛋白激酶 5 （cyclin-dependent kinase 5, CDK5） 在藥物成癮中也起著重要作用，它是 ΔFosB 的下游分子之一，ΔFosB 通過作用于其啟動子的 AP-1 位點激活 CDK5.
此外，長期濫用成癮藥物會導致 VTA、NAc、海馬 （Hippocampus） 等腦區的神經元突觸可塑性發生改變，引發病理性的學習記憶。因此，參與突觸可塑性形成的分子與成癮也密切相關。
4 谷氨酸受體與藥物成癮
谷氨酸作為大腦中主要的興奮性神經遞質，在突觸可塑性形成中起重要的調節作用。
4.1 iGlu受體與成癮
谷氨酸受體的競爭性和非競爭性拮抗劑的使用能顯著抑制和消除阿片類戒斷綜合征。Coleman等發現，在大鼠側腦室注射 NMDA 受體競爭性拮抗劑 AP5,可以阻斷阿片的戒斷癥狀。此外，NMDA 受體的競爭性抑制劑可以消除可卡因所引起的條件性位置偏愛（conditioned place preference, CPP）和行為敏化.Kao 等發現當通過 siRNA 降低NAc 中 NMDA 受體的 NR2B 亞基時，可以消除嗎啡誘發的獎賞行為，這一作用與多巴胺代謝無關。
伏隔核區的 AMPA 受體與可卡因類藥物所致的相關行為有關。Conrad 等的研究證明，伏隔核中 AMPA 受體表達增加，可卡因所致覓藥行為增強，可卡因戒斷后，增加 GluR2 的 AMPA 受體表達，導致藥物的渴求和復吸?？煽ㄒ蚩稍鰪?VTA 內非多巴胺神經元 GluR1 的轉運，從而增強中腦邊緣區AMPA 突觸傳遞，進而導致覓藥行為的增強,而AMPA/KA 受體拮抗劑 CNQX 的使用可以減弱這種覓藥行為。
研究表明尼古丁可升高大腦皮層、VTA 等腦區的谷氨酸水平。對吸煙者大腦皮層的基因芯片研究表明，GluR1 和 NR2A 水平顯著升高，而慢性大鼠尼古丁自我給藥增加了 VTA 區 GluR2/3 的表達，NAc 區的表達無變化.Hemby 等研究發現，在可卡因戒斷的早期階段，VTA 區 NR1 和 GluR5的表達降低，NAc 區亞基表達無變化。在額葉皮層，NR1 水平升高而 GluR2-6 和 KA2 水平降低。
研究發現 NMDA 受體通過激活 AC-cAMP-CREB 途徑，導致神經元的突觸可塑性變化，從而參與了阿片所致的依賴和戒斷行為.NMDA 受體激動劑喹啉酸可以誘導 ΔFosB 的表達，而在伏隔核中，NMDA 受體拮抗劑 MK-801 和非 NMDA 受體拮抗劑 DNQX 降低了 ΔFosB 亞型的表達，顯著緩解了嗎啡所致的戒斷癥狀.作為 ΔFosB 的下游作用靶標之一，CDK5 同樣與 iGluRs 密切相關。
在培養的大鼠海馬神經元中，NMDA 受體和非NMDA 受體激活，可通過鈣激活蛋白酶 calpain,引起 CDK5 激活因子 p35 的切割激活。
藥物的反復使用可以激活 NMDA 受體，隨后激活磷脂酰肌醇途徑并增加 Ca2+的釋放。Ca2+與鈣調蛋白 （calmodulin, CaM） 結合激活 Ca2+/CaM 復合物與一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase, NOS），導致 NO 的增加。而 NO 可以作為一個反向調節因子，通過活化可溶性鳥苷酸環化酶增加第二信使環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的濃度，從而參與藥物成癮。Ca2+也可以激活 Ca2+敏感的 Ras 鳥嘌呤核苷酸釋放因子、鈣調蛋白激酶II （CaM kinase II, CaMKII） 和磷脂酰肌醇 3- 激酶（phos-phatidylinositol 3-kinase, PI3K），并介導細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK） 的磷酸化，從而激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） 通路參與藥物成癮形成。
4.2 mGlu受體與成癮
I 組 mGLuRs 可以促進可卡因導致的成癮，其降低可能有助于成癮的治療.然而，Loweth等發現，mGluR1 的激活可以降低線索誘發的對可卡因的渴求。這可能是由可卡因給藥的條件不同所造成的。此外，mGluR5 在位置偏愛記憶的保持中發揮特異性作用，其負向變構劑 （negativeallosteric modulators, NAMs） 可以作為冰毒成癮治療的一個有效靶點.其正向變構劑 （positiveallosteric modulators, PAMs） 有助于消除可卡因誘發的條件性位置偏愛,并且可恢復甲基苯丙胺自我給藥引起的物體識別記憶的喪失.mGluR2/3 與Gi/o 蛋白相偶聯，通過抑制腺苷酸環化酶的活性降低環磷酸腺苷 cAMP 水平，直接調控離子通道及其下游信號通路.mGluR2/3 激活可以降低長時間藥物處理后的獎賞和覓藥行為.mGluR2/3 激動劑 LY379268 可以降低線索誘發的甲基苯丙胺覓藥行為的復發.
Ⅲ組 mGluRs 在介導藥物成癮中的作用較少，這主要是因為針對Ⅲ組 mGluRs 亞基的藥物配體較少，并且Ⅲ組 mGluRs 在大腦中的表達遠遠低于Ⅰ組和Ⅱ組。Ⅲ組 mGluRs,尤其是 mGluR4,可能參與了成癮行為的發生.研究表明 mGluR7 可以作為藥物依賴治療的一個重要靶標，mGluR7 的變構激動劑 AMN082 或其他變構劑可能成為可卡因成癮的新的治療藥物.在大鼠紋狀體中，可卡因急性給藥降低了 mGluR8 的表達水平,說明mGluR8 也與可卡因成癮相關。
5 總結
谷氨酸作為腦中最重要的興奮性神經遞質，通過與離子型、代謝型谷氨酸受體的結合，在阿片類、可卡因類等的藥物成癮中起著重要作用。通過一種或多種途徑調節谷氨酸的轉運，從而影響藥物獎賞、復吸等行為。離子型谷氨酸受體在藥物成癮中的作用已被廣泛研究，通過激活 AC-cAMP-CREB 途徑、NMDA-Ca2+-NO-cGMP 途徑和 MAPK 途徑參與了藥物成癮。代謝型谷氨酸受體的作用目前了解較少，仍有待進一步研究。因此，對谷氨酸受體在藥物成癮中作用的深入研究，將有助于進一步明確藥物成癮的機制，為藥物成癮的治療提供新的思路。
[參 考 文 獻]
[1] Alleva L, Tirelli E, Brabant C. Therapeutic potential ofhistaminergic compounds in the treatment of addictionand drug-related cognitive disorders. Behav Brain Res,2013, 237: 357-68
[2] Vassoler FM, White SL, Schmidt HD, et al. Epigeneticinheritance of a cocaine-resistance phenotype. NatNeurosci, 2013, 16（1）： 42-9
[3] Li ZH, Liu YF, Li KN, et al. Analysis of functional andpathway association of differential co-expressed genes: acase study in drug addiction. J Biomed Inform, 2012,45（1）： 30-6
[4] Lüscher C, Malenka RC. Drug-evoked synaptic plasticityin addiction: from molecular changes to circuitremodeling. Neuron, 2011, 69（4）： 650-63
[5] Bassareo V, Musio P, Di Chiara G. Reciprocal responsive-ness of nucleus accumbens shell and core dopamine tofood-and drug-conditioned stimuli. Psychopharmacology,2011, 214（3）： 687-97
[6] Gass JT, Olive MF. Glutamatergic substrates of drugaddiction and alcoholism. Biochem Pharmacol, 2008,75（1）： 218-65
[7] Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, et al. Glutamatetransmission in addiction. Neuropharmacology, 2009,56（1）： 169-73
