眾所周知，神經系統疾病是嚴重危害人類健康的疾病之一，神經損傷后的治療、再生和功能恢復是醫學領域的歷史性難題。雖然臨床上針對神經損傷及神經退行性疾病采用了藥物、手術、組織工程、針灸等多種手段，但目前仍缺乏明確有效的治療措施。近些年來，隨著神經再生研究的不斷深入，人們逐漸認識到，要想提高神經損傷治療效果，必須弄清神經再生相關機制。本文把近幾年與神經再生密切相關的Rho-ROCK、Notch、MAPK、Wnt/β-catenin、mTOR、Eph-ephrin 等信號通路的研究作一綜述，以期深入認識神經細胞對損傷的應答機制，給不同神經損傷的治療帶來積極的理論指導，對發展新的治療神經損傷的方法提供更多思路。
1Rho-ROCK信號通路
1.1組成和功能Rho 是分子質量大約為 20~25 KD 的三磷酸鳥苷（GTP）結合蛋白，具有 GTP 酶活性，習慣被稱為Rho GTP 酶，可被包括血管緊張素Ⅱ、白介素 -1、血小板源性生長因子等多種炎癥介質和細胞因子活化，并發生膜轉位，激活下游靶分子，從而形成蛋白激酶 Rock，Rock 可使肌動蛋白、肌球蛋白等許多靶蛋白磷酸化，這些活動如果發生在神經再生活動中，可調節神經細胞骨架的重排，繼而引起生長錐塌陷、回縮，軸突生長停止。Rho-ROCK 信號途徑是中樞神經系統中普遍存在的一條通路，是介導抑制性信號阻斷中樞神經細胞再生的重要途徑。
1.2相關研究Fujimura 等 通過抑制 Rho/Rock 信號通路，發現能明顯防止神經軸突變性，模型大鼠脊髓背根神經節神經元的空泡樣變性壞死率顯著降低，有效促進了脊髓神經元損傷后的修復再生。最近的一些研究也表明，在阿爾茨海默氏病、脊髓和腦外傷中選擇特定的抑制劑阻斷 Rho/Rock 信號通路，對中樞神經系統軸突再生均具有促進作用?？梢?，就潛在的治療靶點而言，如何抑制 Rho-Rock 信號通路，并發現有哪些抑制劑能準確、高效、安全地干擾或阻斷該通路，已成為神經再生研究的重要方向之一。
2Notch信號通路
2.1組成和功能Notch 信號通路由受體、配體、DNA 結合蛋白、其他的效應物和 Notch 的調節分子等組成。當細胞接觸時，Notch 配體與受體相互作用，Notch 蛋白經三次剪切，由胞內段釋放入胞質，并進入細胞核與轉錄因子 CSL 結合，形成轉錄激活復合體，從而激活轉錄抑制因子家族的靶基因，產生 Notch 信號，調節擴大并固化細胞間的分子差異，最終決定細胞命運。由于 Notch 信號通路在物種進化中具有高度的保守性，其對神經干細胞發育成一系列的神經元和膠質細胞也具有允許和決定作用。
2.2相關研究Tatsumi 等研究發現，在冷凍受傷的大腦皮質細胞時，瞬時表達 Notch1 陽性細胞；由于激活的 Notch信號能調節神經系統發育，故類似的現象可能在成人大腦受傷時存在；后繼的研究表明，Notch 信號通路的激活可調控腦損傷時干細胞的增殖和分化。Marklund 等研究發現，激活 Notch 信號通路后，表達的 Jagged-1 會抑制中樞神經系統中少突膠質細胞祖細胞（OPC）的分化和髓鞘再生。Kamei等也發現，通過 Jagged-1 依賴的 Notch 信號通路，內皮干細胞能促進脊髓損傷后星形膠質細胞增生。Dias 等發現，在斑馬魚受損的脊髓中，Notch 信號通路可控制運動神經元的再生。Li 等發現，通過 Notch 信號通路，可溶性 Nogo 受體融合蛋白能調節反應活性，從而誘導神經干細胞的增殖。由于 Notch 信號通路在神經損傷后修復與再生中的作用復雜多變，且又高度保守，故要弄清其機制，需要進一步研究該通路的各個環節。
3MAPK信號通路
3.1組成和功能MAPK 信號通路是有關信號刺激傳遞的交匯點和共同通路，它主要包括細胞外信號調節激酶（ERK）、p38 和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）三條途徑，通過激活使ERK、p38 和 JNK 的酪氨酸、蘇氨酸殘基去磷酸化，從而形成一個調節環路，參與調控細胞的生長、增殖、分化、炎性反應、凋亡等生理和病理過程。在中樞神經系統中，ERK 可被各種生長因子、過氧化氫等磷酸化而激活，進入細胞核后作用于轉錄因子，促進某些基因的轉錄和表達，主要與小膠質細胞的增殖和分化密切相關，可促進炎性反應，清除壞死組織。此外，中樞神經損傷時，p38 和 JNK 在損傷處均大量表達，p38 表現為促進損傷的修復，而 JNK 則通過磷酸化促進神經細胞凋亡，加重了神經損傷。
3.2相關研究Gwak 等在損傷大鼠脊髓尾段后，用機械式刺激誘發神經興奮來維持 p38 MAPK 信號通路的活躍，結果發現 p38 MAPK 信號通路的激活能明顯促進中樞神經元和小膠質細胞的再生及功能恢復。不過，Vaz 和 Tu 等的研究卻發現，JNK MAPK 信號通路的激活會導致中樞神經元和小膠質細胞凋亡增加，影響神經功能恢復。另有 Alsina 和Yu 等研究發現，激活 ERK MAPK 信號通路會導致中樞神經的退行性變，不利于功能恢復。由此看來，MAPK 信號通路所包含的各條途徑對中樞神經再生作用迥異，它們之間的關系和作用機制尚有待深入探討。
4Wnt/β-catenin信號通路
4.1組成和功能Wnt 信號通路分為經典的 Wnt 信號通路和非經典 Wnt 信號通路，其中經典 Wnt 信號通路即 Wnt/β-catenin 通路。經典的 Wnt 信號通路亦具有高度保守性。Wnt 蛋白與細胞表面受體 Frizzled 家族結合后啟動一系列反應，包括 Dishevelled（DSH）受體家族蛋白質的激活以及最終細胞核內 β-catenin 水平的變化。DSH 是細胞膜相關 Wnt受體復合物的關鍵成分，它與 Wnt 結合后被激活，并抑制下游 GSK-3、axin 等蛋白質復合物和 APC 蛋白，促進細胞內信號分子 β-catenin 的降解。當胞漿內的 β-catenin 得以穩定存在后，部分 β-catenin 進入細胞核與轉錄因子作用并促進特定基因的表達，從而調節細胞的增殖分化。近些年的研究發現，Wnt/β-catenin 信號通路不僅在胚胎發育及腫瘤發生中起作用，而且在神經干細胞的增殖調控中也扮演著重要角色。
4.2相關研究David 等研究證實，Wnt/β-catenin 信號通路可調節脊髓神經干細胞和前體細胞的增殖分化，可能在治療神經退行性疾病和神經損傷方面發揮作用；Liu 等研究證實，Wnt/β-catenin 通路的激活可以調節一種特殊的視網膜神經膠質細胞 muller 細胞的增殖、分化；此外，Suh 等研究提示，脊髓損傷后，移植分泌 Wnt 蛋白的成纖維細胞能明顯促進軸突再生和功能恢復。需要指出的是，弄清 Wnt/β-catenin 信號通路在神經再生中的細胞內機制對治療脊髓損傷將有著極為廣闊的前景。
5mTOR信號通路
5.1組成和功能mTOR 信號通路主要在蛋白合成中發揮重要作用，其可調控大量促進細胞周期進行的蛋白質的翻譯。很多研究都表明異常的 mTOR 活性與腫瘤細胞發生關系密切，大致過程是：激酶蛋白 mTOR 通過調控 mRNA 翻譯成為具有多種細胞功能的蛋白質，進而激活信號轉導、轉錄，再依賴 P13K-Akt-mTOR 途徑或非依賴途徑，以實現對細胞增生或凋亡的控制。目前，隨著神經再生的深入研究，mTOR 信號通路在其中的作用機制也逐漸被揭示。
5.2相關研究Sun 等研究發現，三磷酸腺苷介導的mTOR 通路，可增加內源性神經干細胞數量，誘導神經軸突生長，促進脊髓損傷大鼠的運動功能恢復。Kanno 等使用雷帕霉素抑制脊髓損傷小鼠的 mTOR 通路，結果表明，神經組織自噬活性明顯增加，同時神經細胞缺失和凋亡明顯減少。
Codeluppi 等也發現，在缺血性脊髓損傷模型大鼠體內使用 mTOR 信號通路抑制劑雷帕霉素后，受損脊髓中星形膠質細胞數量減少，促進了神經細胞的軸突再生和神經功能恢復，原因是星形膠質細胞在神經組織損傷時反應性增生肥大，形成膠質瘢痕，抑制軸突再生，而阻斷 mTOR 信號通路恰恰阻礙了這一過程的發生。對于 mTOR 信號通路而言，進一步解析其引導的復雜蛋白翻譯網絡，意味著可能顯著增進大家對神經系統基礎病變的理解。
6Eph-Ephrin信號通路
6.1組成和功能Eph 是目前所知最大的生長因子受體家族——受體酪氨酸激酶家族，Ephrin 是其配體，它們之間建立的信號通路可為細胞傳遞位置信息，調控增殖細胞的遷移分化和正確定位，這些功能主要通過細胞接觸而實現。當相鄰細胞接觸時，它們表面的 Eph 受體和 Ephrin 配體相互作用而產生信號傳遞，這種傳遞因是正反雙向的，可使細胞相互排斥，從而介導細胞遷移，規范組織結構，并幫助形成組織邊界，在成熟期還參與控制組織的動態平衡，保持成熟組織的生理功能。
Eph 受體與 Ephrin 配體間存在的復雜的雙向信號傳遞途徑在很大程度上是通過肌動蛋白細胞骨架的重排來調節細胞的黏附和排斥的。當神經系統損傷后，Eph-Ephrin 信號通路可通過控制肌動蛋白來促使細胞快速移動的細胞動力學原理已廣為人知，但對于其能否借助調控基因表達來徹底改變細胞行為還知之甚少。
6.2相關研究在中樞神經，Rosas 等的實驗發現，Eph 蛋白明顯表達在脊髓挫傷模型大鼠的神經元、軸突、小膠質細胞、巨噬細胞以及反應性星形膠質細胞等處，并認為 Eph 受體可能參與脊髓損傷后神經細胞的級聯反應。
Scicolone 等指出，Ephs 和 Ephrins 的受體和配體系統會根據它們所處的中樞神經微環境而產生排斥或黏附反應，在軸突引導以及突觸的形成和改造中發揮核心作用。Eph-ephrin信號通路在中樞神經中的復雜作用尚有待深入研究。在周圍神經，Eph-Ephrin 信號通路也發揮了重要作用。
Parrinello 等將大鼠坐骨神經纖維切斷后，利用熒光顯微鏡技術觀察了修復過程。他們發現損傷處的雪旺細胞與成纖維細胞通過 Eph-Ephrin 信號通路引發了細胞分化并調控雪旺細胞發生集體定向遷移，形成細索，從而引導再生的神經纖維穿過傷口；進一步的整體實驗還表明，若阻斷 Eph 信號或使用敲除 Eph 基因的動物，神經損傷后的再生纖維則表現為雜亂無章。
7結語
綜上所述，隨著細胞分子生物學中眾多信號通路機制的不斷揭示，近些年來研究神經再生中相關信號通路作用機制的文獻也逐漸增多，但目前主要集中在實驗研究方面，且主要表現為單一信號通路的研究，而信號通路之間有無相互影響，以及聯合多種信號通路治療神經損傷有無更佳效果，尚待深入探討。
由于與神經再生相關的信號通路眾多，神經系統損傷后往往會產生多種應激信號，究竟哪些或哪種信號會對神經再生起到更為深刻的影響尚未可知，故深入認識神經細胞對損傷的應答機制，可為探索現有的治療方法在神經再生中的作用機制提供理論支持，也可為神經損傷的治療提供更為廣泛的途徑。
參 考 文 獻
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