維生素 D 屬于固醇類化合物，在體內，經過腎的活化，成為活化形式-1，25 \\( OH\\)2D3\\( 1，25-di-hydroxyvitamin D3，1，25-二羥維生素 D3\\) 。它可以調節體內鈣磷代謝，幫助骨骼和牙齒的形成，人體在缺乏維生素 D 時，容易患佝僂病和骨質疏松等鈣磷代謝疾病。人體對維生素 D 的吸收和轉化，一方面是通過腸道，另一方面，還有賴于紫外線對皮膚的照射\\( 維生素 D 的轉化是在皮膚發生的\\) 。近年來維生素 D 被證實具有更為廣泛的生物學效應，包括抑制多種類型細胞的增殖，誘導細胞調亡和分化，調節機體免疫系統的功能等。Michael 等研究發現，身體中的大多數組織及細胞都存在維生素 D 受體，把循環中的 1，25\\( OH\\) D 轉化為有活性的 1，25\\( OH\\)2D3的轉化酶，為這個維生素的功能提供了一些新的觀點，它在降低一些慢性疾病發生率方面扮演著重要的角色，其中包括常見的腫瘤、自身免疫性疾病、傳染性 疾 病、心 臟 病 等。相 關 研 究 表 明 1，25\\( OH\\)2D3可抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞分化，有不少研究發現 1，25\\( OH\\) 2D3 及其類似物對前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌及肺癌等均有抑制增殖、促進凋亡的作用，與其它抗腫瘤藥物具有協同作用，阻止腫瘤生長及轉移。本文就近年來維生素 D 在免疫調節和疾病治療研究中的新進展進行如下綜述。
1 維生素 D 的免疫調節作用
1. 1 維生素 D 在機體血液水平的免疫調控中發揮著重要的功能 1，25\\( OH\\)2D3的血液水平和其調節作用有直接關系，在其血液水平很高或很低時，都會出現免疫抑制，但不同濃度下引起免疫抑制的機制是不同的。在血液中維生素 D 濃度很高時，可以刺激產生 TGFβ-1 和 IL-4，這兩種細胞因子可以抑制炎性 T 細胞的活性，通過這種抑制使免疫功能下降。有人通過敲除了 IL-4 基因的小鼠建立自身免疫性多發性硬化模型，經過和正常小鼠建立的模型進行維生素 D 對比治療，發現后者治療效果明顯，而前者治療效果不佳，證明了這種途徑的正確性。值得一提的是，雖然維生素 D 的免疫抑制作用顯而易見，但在臨床實驗中治療某些自身免疫性疾病時，這種作用卻受限于血液中鈣離子的濃度。
Deluca 等用小鼠建立 EAE 模型，通過飼喂維生素D 進行治療，發現只有在血鈣濃度較高時，才會有明顯療效。之后，又用同樣的方法治療其他自身免疫疾病模型，也得出同樣的結果。當血液中維生素 D濃度很低時，同樣會發生免疫抑制。但這時的發生途徑有兩種，一是以血鈣為中心發生的，屬于鈣依賴性的調節方式。當維生素 D 的血液濃度很低時，會引起低血鈣，依賴于鈣的免疫調節作用，達到免疫抑制的效果。張增利等利用基因敲除小鼠，通過建立活性維生素 D 缺乏小鼠模型來研究這種作用，發現基因敲除小鼠的免疫功能較野生型小鼠低，當飼喂乳糖后，血鈣濃度升高，同時免疫功能趨于正常。
另一種途徑，是在維生素 D 濃度很低時，抑制表達VDR 的 T 細胞增殖，而對靜息 T 細胞沒有作用，由于這種作用，直接導致 CD4/CD8 的下降，從而引起免疫功能的降低。必須指出，無論是以上哪一種情況，維生素 D 調節的都是細胞免疫，而不是由 B 細胞介導的體液免疫，這可能和 B 細胞不表達 VDR有關。
1. 2 維生素 D 對 T、B 淋巴細胞的調節 T 淋巴細胞可以分為輔助性 T 淋巴細胞 CD4+或抑制性 T 淋巴細胞 CD8+。研究證實，活化的 T 細胞表達 VDR，而靜止的 T 細胞則不表達 VDR。休止期的淋巴細胞并無 VDR，在被促分裂原活化\\( T 細胞\\) 或被 EB病毒活化\\( B 細胞\\) 后均可表達 VDR，1，25\\( OH\\)2D3 可抑制 CD4+細胞。Nunn 等發現，1，25\\( OH\\)2D3 對人淋巴髓質組織的單核噬菌 T 細胞有局域調節作用。植物血凝集素\\( PHA\\) 是一種促有絲分裂原，動物皮下組織對 PHA 的反應狀況是細胞免疫的一項指標。李德發等試驗表明，1，25 \\( OH\\) 2D3可以提高仔豬對 PHA 刺激的免疫應答反應，說明維生素 D 對 T 細胞免疫功能具有調節作用。Veld-man 等\\( 2000\\) 用小鼠測定 1，25\\( OH\\) 2D3 對淋巴細胞的影響，試驗表明，直接添加 1，25 \\( OH\\) 2D3 或用脂多糖\\( LPS\\) 活化的 1，25\\( OH\\) 2D3，B 淋巴細胞中均未檢測出 VDR，但添加 LPS 活化的 1，25\\( OH\\)2D3 促進了 B 細胞的增殖，說明 B 淋巴細胞不表達VDR 或表達水平非常低 \\( ≤50 fmol / ml\\) ，由此推斷，1，25\\( OH\\) 2D3 對 B 淋巴細胞可能沒有直接的調控作用。
1. 3 維生素 D 對對單核 /巨噬細胞的調節 1，25\\(OH\\) 2D3 可誘導單核細胞對微生物的殺傷功能，從而保護細胞功能及加快熱應激后的正常組織蛋白合成，對巨噬細胞在高溫下的存活及功能具有重要意義。同時 1，25\\( OH\\) 2D3 可抑制單核細胞的黏附活性，減少免疫細胞\\( 淋巴細胞、單核細胞巨噬細胞\\)和非免疫細胞\\( 角質細胞和黑色素細胞\\) 的組Ⅱ抗原的表達。未活化的單核細胞具有 VDR，1，25\\(OH\\) 2D3 與 VDR 結合后能增進這類細胞對分枝桿菌的殺傷作用。維生素 D 可以促使單核細胞分化為成熟巨噬細胞，巨噬細胞在 IFN-γ 刺激下可以在胞內合成 1，25\\( OH\\) 2D3，1，25\\( OH\\) 2D3 作為配體與 nVDR 結合發揮作用。Panichi 等發現，1，25\\( OH\\) 2D3 增強單核/巨噬細胞分化和活化，用 1，25\\( OH\\) 2D3 治療后，削弱的免疫功能可以得到加強。
2 維生素 D 與疾病關系
2. 1 維生素 D 在Ⅰ型糖尿病治療中的作用 Ⅰ型糖尿病的重要病理表現是胰島 β 細胞的破壞，這種細胞在正常人體內具有免疫耐受性?，F在較公認的致病機理是，由于中樞和外周免疫耐受被破壞\\( 可能由于先天或后天因素\\) ，引起了由 T 淋巴細胞介導的對 β 細胞的攻擊。所以，Ⅰ型糖尿病是一種自身免疫性疾病。目前了解，維生素 D 的缺乏是Ⅰ型糖尿病發病的重要原因。有報道稱，在對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的對比研究中發現，Ⅰ型病人中維生素D 的缺乏較Ⅱ型更普遍。研究發現，發病初期的I 型糖尿病病病人體內維生素 D 水平均較低，并且二者有明顯的相關性，這也證明了有些 I 型糖尿病病人發病的季節性\\( 夏季發病風險低，冬季發病風險高\\) 和地域性的原因，有文獻就曾指出紫外線照射強度與Ⅰ型糖尿病的關系，在靠近赤道地區，紫外線強度大，導致體內維生素 D 水平高，一型糖尿病的患病風險就低，在靠近兩極地區，情況就正好相反。歐洲研究小組在對 820 名患者和 2 335 名正常人對照研究中也發現，維生素 D 可以調節免疫，抑制自身免疫性疾病，降低Ⅰ型糖尿病的發病風險。也有另一些理論認為，在Ⅰ型糖尿病或胰島移植后再發的糖尿病的發病過程中，氧化應激和自由基的積累導致胰島 β 的破壞。所以，在補充抗氧化劑維生素 D 后，這些疾病可以得到緩解。甚至有學者認為，維生素 D 對Ⅰ型糖尿病的治療可能是因為其影響小腸對某些大分子蛋白的吸收。盡管已經明確維生素 D 在Ⅰ型糖尿病發病中的重要作用，甚至可以將其作為靶向治療的目標。在Ⅰ型糖尿病的預防方面，盡早\\( 應在發病之前\\) 和足量補充維生素 D 的方案已經成為共識，尤其對新生兒，更是強調補充維生素 D 的重要性。有學者在對加拿大孕婦和新生兒調查后發現，妊娠階段缺乏維生素 D 孕婦與對照組孕婦比較，下一代出生后患Ⅰ型糖尿病、風濕病等自身免疫性疾病的幾率大大增加，這提示妊娠婦女應當補充足量維生素 D。同時，這一調查也指出，不用母乳喂養的新生兒較對照組新生兒更脆弱，更易患自身免疫性疾病，所以，提倡母乳喂養，但前提是母體維生素 D 水平正常。
另外，在對 128 名患有Ⅰ型糖尿病的青少年進行調查，發現，不足 25% 的調查者體內維生素 D 水平正常，這提示對兒童和青少年人口補充維生素 D 的必要性。臨床應用中，維生素 D 由于有升高血鈣的副作用，所以應用較少。而其類似物則可以揚長避短。例如，對 NOD\\( 非肥胖型糖尿病\\) 小鼠使用TX527\\( 維生素 D 類似物\\) ，它既可以明顯改善糖尿病癥狀，還可以延長移植后胰島的存活時間。有實驗證明，在單核細胞向樹突狀細胞轉化的過程中，如果加入維生素 D3，可以影響這種轉化。經這種處理后的樹突狀細胞表面分子與單核細胞類似，高表達 CD14，低表達 CD1a、80、83 和40，上調 IL-10 的表達而下調 IFN-γ 和 IL-12 的表達。這種 IL-12異常表達是通過下調 p40-κB 來實現的，p40-κB 是白細胞介素 12 基因中 p40 亞單位啟動子的一個結合區域。這種異常表達標志著樹突狀細胞免疫耐受的形成，這種免疫耐受可以增高 CD4\\( +\\) CD25\\( +\\) 調節性 T 細胞的數量。調節性 T 細胞是一種可以識別自己和非己抗原的細胞，能夠下調 Th1和 Th2 細胞及其表達的細胞因子，刺激自身免疫耐受形成以及免疫抑制，許多自身免疫性疾病的發生都與這種細胞的缺乏有關，在這種細胞中，絕大多數表達有 CD4 和 CD25 兩種分子，從而達到免疫抑制，抵抗移植排斥和治療Ⅰ型糖尿病的目的。同時，異常表達這些表面分子和細胞因子的樹突狀細胞刺激 T 細胞增殖的能力將大大下降，也能夠達到上述目的。有學者也通過實驗觀察到，維生素 D 也可以通過下調 Fas 受體來抑制胰島細胞的凋亡，并且反轉 Th1/Th2 細胞的比例，從而達到抑制Ⅰ型糖尿病的目的。
2. 2 在器官移植中的應用 維生素 D 的免疫調節作用，決定了它在器官移植領域的應用。無論血管化或是非血管化的移植物，維生素 D 都可以延長其生存時間，并且避免傳統免疫抑制劑應用后所引起的感染、骨質疏松等癥狀。器官移植中聯合應用維生素 D，可以減少傳統免疫抑制劑的應用劑量，達到協同效果。例如，陳江華等建立大鼠頸部異位心臟模型，分別通過門靜脈輸注供者骨髓細胞骨化三醇灌胃\\( DBMC\\) 、輸注 DBMC 及骨化三醇灌胃，以及環孢素 A 灌胃，發現骨化三醇灌胃聯合 DBMC 輸注可顯著延長移植心臟的存活時間，二者具有協同作用，并且還指出，雖然骨化三醇的免疫抑制作用較環孢素 A 弱，但聯合應用供者骨髓細胞后，二者的協同作用超過了環孢素 A。
2. 3 維生素 D 的抗腫瘤作用 有實驗證明，維生素 D 缺乏會增高實體腫瘤的患病幾率，并且與衰老有關的慢性疾病和腫瘤都可以用適當濃度的骨化二醇\\( 活化型維生素 D 的類似物\\) 來控制。駱文靜等通過對肝細胞癌的研究發現，維生素 D 衍生物EB-1098 對表面表達 VDR\\( 維生素 D 受體\\) 的癌細胞有抑制作用，而對不表達這一受體的癌細胞并沒有抑制作用。已經證實，VDR 在乳腺癌細胞的表達高于正常乳腺細胞，而且，在 75% 的癌細胞上都有 VDR 的表達，所以，有學者認為，VDR 是癌癥的廣譜治療靶向目標。維生素 D 可以和癌癥細胞表面的 VDR 結合，形成復合物，通過下游途徑，最終調節癌癥細胞結構基因的表達。所以，無論是維生素 D 濃度還是其受體濃度的變化，都會影響這種調節，但 Zinser 等用敲除 VDR 基因的兩種小鼠和兩種野生型小鼠進行維生素 D 抗乳腺癌試驗，發現在維生素 D 對細胞凋亡的調控中并不依賴于維生素 D與 VDR 的結合。在維生素 D 的調節中，一共涉及了以下十種蛋白，但這十種蛋白的作用各不相同:
SHC，Stat6，cyclin A，cyclin D3，Rho-GDI，ILK，GSK3b，Grim 19，PTEN，以及 Cathepsin D，其中，前八種在調節中下調，后兩種在調節中上調。
2. 3. 1 通過過調控細胞周期 維生素 D 使 G1 期細胞發生阻滯，使 S 期細胞數量和 G1/G2 細胞比例下調。維生素 D 通過上調 p21和 p27 兩種蛋白\\( 但有報道稱在乳腺癌中，維生素 D 不能使 p27 蛋白上調\\) ，使 cyclin D1 濃度下降，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑\\( CDKI\\) 表達升高，從而造成細胞周期蛋白依賴激酶\\( CDK\\) 表達下降，以達到對 G1 期細胞的阻滯。
2. 3. 2 通過調控細胞凋亡 在乳腺癌的研究中發現，維生素 D 對細胞凋亡的調控并不依賴于 caspase酶的水解作用和 p53 途徑。并且，Bcl-2 在其中發揮核心作用。但在研究骨髓瘤時，卻發現維生素 D 是通過上調 caspase-3 使 Bcl-2 下調\\( Bax 蛋白無變化\\) ，同時，下調 p44 細胞外信號轉導激酶活性和上調 p38 激酶活性，基于這些研究，有學者認為，在骨髓瘤細胞中，絲裂原激活蛋白激酶家族參與了凋亡的誘導。對于人神經鞘瘤，使用維生素 D 前體物質骨化三醇的衍生物 B3CD 后，caspase-3 和 9 被激活，線粒體前凋亡基因 Bax 和抗凋亡基因 Bcl-2 上調，引起細胞色素 C 的釋放，N-myc 基因表達的下調以及 Akt 基因的激活，從而抑制腫瘤的生長。在雌激素受體陰性的乳腺癌中，也發現了類似的調節途徑。同時，也有學者提出，維生素 D 對細胞凋亡的調控并不具有普遍性，所以，這也成為了爭論的焦點之一。
2. 3. 3 通過調控生長因子
①胰島素樣生長因子\\( IGF\\) : 維生素 D 可以上調 IGFBP-3 和 IGFBP-5，從而調控 IGF-Ⅰ和 IGF-Ⅱ和活性，使 IGF-I 有絲分裂活性被封閉，最終達到誘導凋亡、抑制增殖的效果。
②轉化生長因子\\( TGF\\) : 在上皮細胞中，維生素D 可以上調 TGF-βmRNA 的表達，從而提高 TGF 的活性，最終抑制腫瘤的生長。
③表皮生長因子\\( EGF\\) : 在將維生素 D 作用于乳腺癌細胞的研究中，表皮生長因子受體\\( EGFR\\)的擴增，提示維生素 D 是通過提高這種受體的敏感性而達到這種作用。
④通過調節激素: 維生素 D 及其衍生物可以下調雌激素受體的水平，進而影響雌激素對乳腺癌的促進作用。同時，通過觀察缺乏 VDR 的小鼠的乳腺，發現這種乳腺對雌激素，黃體酮和催乳素的反應能力升高。
⑤通過調節腫瘤的轉移: 在維生素 D 的存在下，絲氨酸蛋白激酶和金屬硫蛋白的表達和活性受到抑制，并且減少癌細胞層粘連蛋白受體和膠原酶的表達，最終減弱腫瘤細胞的侵潤和侵襲性。在乳腺癌中，應用維生素 D 及其類似物發現，癌細胞尿激酶纖溶酶原激活因子和組織型纖溶酶原激活因子的表達和活性下降，纖溶酶原激活因子表達和活性增強; 金屬蛋白酶的表達和活性下降，其抑制物活性增強。同時，它還可以抑制腫瘤組織的血管形成，以影響其營養供應。
⑥通過調節腫瘤細胞的分化: 在結腸癌中，活化型維生素 D 可以誘導 E-鈣粘蛋白的產生，調節 β-catenin-TCF-4 靶基因完成與 β-catenin \\( 連環蛋白\\)相反的生物學行為。
2. 3. 4 維生素 D 在臨床抗腫瘤治療中的應用 在各種腫瘤的治療和研究中，維生素 D 及其衍生物已作為抗癌藥物廣泛應用。維生素 D 及其衍生物骨化三醇雖有很好的抗癌效果，但容易引起血鈣增高和其他副作用，尤其是易引起惡病質的發生。而衍生物 EB1098 和類似物 1α，24-二羥維生素 D2既留了很強抗腫瘤的特點，還以盡量避免這些缺點。
同時，有研究表明，在維生素 D 的 20 號碳上連接兩個側鏈形成新的衍生物，這類衍生物具有廣泛的抗癌效果，對白血病，乳腺癌和前列腺癌等都有較強的抑制作用。并且，這種抑制作用較維生素 D 更強，但和維生素一樣，這種作用也有極強的濃度依賴性。有學者還發現，1，25\\( OH\\) 2D3 的前體物質 25-OH-D\\( 3\\) -3-BE\\( 25-hydroxyvitamin D\\( 3\\) -3-bromoac-etate\\) 在雄激素敏感型和雄激素抵抗型前列腺癌中有很好的治療效果。在治療實踐過程中，有學者指出，應將維生素類藥物與其他藥物合用以達到協同的抗腫瘤效果。比如，可以將骨化三醇和非甾體類抗炎藥或 9-反式維甲酸\\( 視磺酸 X 受體激動劑\\)共用，以增強其療效。還可以將鹽 酸 米托蕙釀、糖皮質激素鹽酸米托蔥醒、糖皮質激素等藥與骨化三醇聯合應用，以減輕癌癥患者疼痛。值得一提的是，盡管維生素 D 的調節能力十分強大，但這也是在維生素 D 受體濃度正?；蚴馆^高的水平下實現的，一旦這種受體的濃度本身很低，則無論維生素 D的濃度多高，調節作用都微乎其微。綜上所述，維生素 D 已經成為治療以一型糖尿病為代表的自身免疫性疾病和腫瘤的熱點藥物。我們相信，對維生素D 的研究一定會開啟以上兩種疾病治療的新篇章。
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