5-HT 是一種廣泛存在于腦和消化道的重要的神經遞質和胞內信使，在調控機體情緒，體溫，睡眠，食欲和代謝活動過程中發揮重要作用。機體90%的5-HT 是由腸道中的腸嗜鉻細胞合成、分泌并發揮作用的。近年來研究發現 5-HT 參與調節腸道運動和多種內分泌活動，其含量水平異?？赡軐е挛改c道內分泌功能紊亂進而導致多種胃腸道疾病的發生，5-HT 受體和轉運體表達異常將直接影響腸道 5-HT 含量，間接影響腸道內分泌穩態。本文將詳細闡述 5-HT 受體、轉運體異常與腸道疾病發生的關系，期望對相關腸道疾病的預防和治療提供一定的理論依據。

1 5-HT 轉運體和受體在腸道分布SERT 是單胺類轉運體家族中的一員，是一種負責從突觸間隙中重攝取 5-HT 的轉運蛋白，其作用的動力來自 Na+/Ka+ATP 酶產生的 Na+的濃度梯度差，是一種高度選擇性的Na+和 Cl－依賴性轉運體。大鼠、小鼠、牛、豬及人類腸道都有 SERT 存在，SERT 主要表達在腸上皮細胞、產生 5-HT 的神經元及血小板上，其作用可被 5-HT 再攝取抑制劑\\( SSRIs\\)所抑制。免疫組化法顯示人類、大鼠、豚鼠腸道 SERT主要存在于腸黏膜上皮細胞、腸肌間神經叢，也存在于腸 5-HT 能神經元上。大鼠空腸、回腸、結腸三段腸上皮細胞的頂端和基底細胞膜表面都有 SERT 表達，這與 SERT 在人體小腸分布相一致，但是大部分 EC 不表達 SERT。因此，腸嗜鉻細胞\\( EC\\) 不能進行 5-HT 滅活。腸道黏膜下層和腸肌間神經叢表達的多巴胺轉運體和陽離子轉運體也能轉運部分 5-HT，但是結合能力和選擇性顯著低于 SERT。SERT 在腸道內分布廣泛，但其活性和表達受多種因素的影響。最近的研究表明促炎因子 IFN-γ 和 TNF-α、腺苷酸、脂多糖均能影響胃腸道 5-HT 能系統，下調腸黏膜上皮細胞 SERT 的表達并損傷 SERT 的活性，導致小腸內細胞外 5-HT 含量升高，引發胃腸道功能紊亂。

5-HT 是唯一通過 13 種 G 蛋白耦聯受體和幾種配體門控離子通道受體\\( 5-HT3\\) 發揮作用的單胺類神經遞質。這些受體按結構基礎、轉導和調控功能不同被分為 7 類，分別是5-HT1\\( 5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1e，5-HT1F\\) ，5-HT2\\( 5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C\\) ，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和 5-HT7，甚至更多的亞型。不同的受體亞型分布部位不同，具有器官分布特性，發揮不同的作用。胃腸道主要靠 5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT7受體調節胃腸道動力、感覺和分泌功能。

其中，5-HT1A受體分布于中樞及腸神經元上，能夠抑制快速興奮性突觸后電位，抑制腸平滑肌動力; 5-HT2A、5-HT2B主要分布于腸肌層，與平滑肌收縮有關，部分 5-HT2A受體分布于黏膜下層和腸肌層膽堿能神經元上，負責調控小腸黏膜上皮的生長; 丁健華等報道5-HT3受體主要分布于腸神經元，目前也被證實存在于腸嗜鉻細胞上，能夠快速興奮突觸后電位，引起神經遞質釋放增加，分泌增加; 5-HT4受體主要分布于腸神經元、平滑肌和腸上皮細胞，能使神經遞質釋放增加，平滑肌收縮，分泌增加; 5-HT7主要分布于平滑肌，腸神經元也有分布，主要功能是松弛平滑肌。

2 5-HT 轉運體、受體亞型在腸道中的作用機體幾乎 90%的 5-HT 是在胃腸道尤其是在腸 EC 中合成并且分布的，EC 細胞不僅充當黏膜感受傳導器而且能夠分泌大量 5-HT，對來自管腔的生理和病理性刺激作出應答。5-HT 發揮生理作用后必須滅活，過多的 5-HT 累積導致中毒反應和 5-HT 受體的脫敏。研究表明5-HT 在生理 pH下不能穿過胞膜，必須通過載體轉運至胞內滅活，轉運過程主要靠腸黏膜上皮細胞膜上的 SERT 來完成，腸道中 5-HT能神經元也可以表達 SERT 將 5-HT 再攝取至細胞內。腸黏膜上皮細胞和 5-HT 能神經元細胞重攝取的 5-HT 在單胺氧化酶的作用下轉變成 5-HIAA\\( 5-羥吲哚乙酸\\) 而滅活。SERT可以迅速從突觸中清除 5-HT，從而減少其在突觸間隙中的殘留，亦能夠有效降低腸道管腔和組織間隙中 5-HT 的濃度。

SERT 毫無疑問是細胞外環境 5-HT 的最有力的調控者，與 5-HT 高親和力的特性使其發揮嚴格控制 5-HT 神經遞質的強度和持續時間的作用，因此 SERT 的微量變化可引起多種生理功能紊亂。SERT 的重要作用就是控制腸道 5-HT 的含量變化，同時控制 5-HT 受體的脫敏和激活作用。

雖然 5-HT 受體在腸道 5-HT 受體亞型的功能因種群差異和組織器官分布的不同而有所不同，但是目前研究對象主要集中在5-HT1、2、3、4、7幾種受體上，尤其以5-HT1A、3、4受體與5-HT 相互作用調節胃腸道運動和分泌活動為主。在中樞神經系統和腸道改變 5-HT 信號通路引起 IBS 病人超敏反應和胃腸道功能損傷，這種自分泌和旁分泌的神經遞質及其受體在IBS 癥狀發生過程中起關鍵作用，關于 IBS 治療方案最初的藥理學試驗主要集中在檢測調控腸道功能的受體上，如 5-HT1、5-HT3、5-HT4、5-HT7亞型。研究報道 5-HT1A、5-HT3、5-HT7受體亞型在調節小鼠結腸遷移運動的初始、產生、傳播過程中發揮重要作用，下行 5-HT 能神經元的活動對結腸遷移運動是必不可少的。在腸道，5-HT1A受體主要表達在腸神經系統，尤其是在黏膜下層和腸肌間神經叢，負責調控肥大細胞脫顆粒和介質\\( 包括組胺\\) 的釋放。5-HT3、5-HT4受體拮抗劑能顯著抑制胃竇消化間期運動力復合波并顯著抑制結腸動力，在結腸近端這種抑制具有濃度依賴性，但是結腸遠端抑制作用無濃度依賴性，而 5-HT2B受體拮抗劑對正常的結腸動力無收縮影響。有研究表明 5-HT 通過 5-HT4受體和 cAMP-及 Ca2 +依賴性的信號通路刺激小鼠十二指腸碳酸氫鹽的分泌，而 5-HT2受體與 5-HT3受體并未或很少參與小鼠十二指腸碳酸氫鹽的分泌調節，5-HTl受體不參與十二指腸碳酸氫鹽的分泌調節。對于豚鼠的研究發現，5-HT3受體介導和調控小腸的許多功能如電解液的分泌、腸嗜鉻細胞 5-HT 分泌以及小腸平滑肌的收縮和舒張等。Mani-ni等報道一定劑量的 5-HT4受體激動劑維司曲格顯著增強小腸和結腸運輸，并加速結腸排空。Hoffman等報道 5-HT4受體激動劑維司曲格能夠促進結腸推進運動，減弱內臟高敏感性。體外試驗證明5-HT7受體在馬的腸肌間神經叢上高水平的表達，提示 5-HT7受體可能參與馬腸道收縮運動的調節。

3 5-HT 轉運體和受體在腸道疾病發生中可能的機制隨著 5-HT 信號系統在胃腸道的生理及病理中的作用得到解答，5-HT 受體及其轉運體 SERT 在胃腸道的蠕動反射和分泌中的作用也成為胃腸道疾病研究的焦點。SERT 表達異常與精神狀態、胃腸道功能狀態均緊密相關。IBS 和結腸炎患者黏膜層 SERT 表達均出現下降，提示黏膜炎癥可能和SERT 表達減少相關。研究發現SERT 基因敲除的大鼠雖能存活，但是腸道功能異常，大便水分明顯增多，少部分大鼠出現便秘及腹瀉、便秘交替癥狀，推測腹瀉可能是由于 SERT小鼠 5-HT 的信號通路作用增強，或大量未回收的 5-HT 引起腸蠕動反射和分泌反射增強，便秘可能是大量 5-HT 累積導致 5-HT 受體脫敏引發的短暫性腸運動障礙。腸道 SERT 表達減少，導致 5-HT 累積過度，作用于 5-HT 受體，引起受體的脫敏和表達水平下調，可能是 SERT 參與影響胃腸道功能的機制。免疫印跡顯示缺少 5-HT 再吸收轉運體的小鼠\\( SERTKO\\) 黏膜層的腸壁 caspase-3 活性顯著增強，凋亡細胞數量較 WT 小鼠顯著增多，但 SERTKO 小鼠是在增加隱窩干細胞增殖的基礎上增強絨毛頂端細胞的凋亡保持腸上皮細胞增殖凋亡平衡的。有研究報道SERT 在人類腸上皮樣Caco-2 細胞系中的活性和表達受 IL-10 的影響，并且具有濃度依賴性。高濃度時通過 IL-10R 和細胞內 P13K 信號通路誘導細胞膜表面 SERT 活性和表達的升高，IL-10 低濃度時通過獨立于 IL-10R 的通路影響轉運體的能力而抑制 SERT 的活性。Toll 樣受體 3\\( TLR3\\) 激活可能通過 p38/MAPK 通路抑制人類腸上皮樣 Caco-2 細胞 SERT 的表達和活性，增強細胞外 5-HT 濃度水平導致炎癥反應。另外，SERT 基因表達受其上游 5-HTTLPR 區調控，該調控區存在基因多態性，目前 SERT 基因多態性與胃腸道功能性疾病關系的研究主要集中在腸易激綜合征上，而且已證實 SERT 基因多態性與IBS 的不同臨床癥狀有關。5-HTTLPR 突變影響 IBS-C\\( 便秘型腸易激綜合征\\) ，但對 IBS-D\\( 腹瀉型腸易激綜合征\\) 、IBS-M\\( 混合型腸易激綜合征\\) 無影響，而且這種影響僅存在于東亞人群。

在 5-HT 的 7 個受體亞型中 5-HT2、5-HT3、5-HT4是研究報道最多也是與胃腸道運動及內臟敏感性緊密相關的 4 種受體。關于 5-HT 與受體相互作用的通路主要有神經通路和非神經通路。Day 等報道 5-HT3受體通過非神經元通路介導了鼠結腸末端氯離子的分泌，因 5-HT3受體不僅存在于腸神經元，也存在于嗜鉻細胞，用 5-HT3受體拮抗劑進行神經阻抑，同時給予 5-HT3受體激動劑誘導了結腸氯離子的分泌，提示黏膜 5-HT3受體可能通過非神經元通路調節結腸氯離子的分泌。5-HT 還通過 5-HT3受體增加 ICC-腸道起搏器細胞的活性，5-HT3受體通過影響細胞外 Ca2 +的濃度間接影響 ICC 的活性，因此 5-HT3受體可能是腸道功能性運動性失調的研究對象。人類回腸對 5-HT 的分泌反應的非神經性通路主要是由 5-HT4受體介導，而在結腸 5-HT2受體發揮重要作用。因此，5-HT2、5-HT3、5-HT4受體可能通過非神經性通路刺激胃腸蠕動和胃腸道分泌。

5-HT 在腸道發揮作用的神經通路是通過激活神經元上的 5-HT2、5-HT3、5-HT4受體發揮作用的。免疫組化雙標和單標發現蟾蜍大腸末端 5-HT 和神經肽\\( 神經節肽/生長抑素、VIP\\) 共表達，且共表達的神經元沿 IPANs\\( 內在的初級傳入神經元\\) 分布。5-HT 通過激活神經元上 5-HT2、5-HT3、5-HT4受體引起神經遞質 NO 的釋放，進而松弛和收縮豚鼠結腸基部的縱形肌。研究報道 5-HT4受體主要表達在腸神經元上，在腸肌層神經節和黏膜下神經節 5-HT4受體主要表達在 IPANs 上，促分泌神經元幾乎不表達，5-HT4 受體激動劑能夠作用于 IPANs 和其他腸神經元形成的突觸從而增強突觸傳導的作用。5-HT3受體在內臟疼痛傳導通路中起重要作用，自主神經和腸傳出神經元均表達 5-HT3受體，刺激這些部位的受體，可導致 Ach 和 SP 釋放。因此，阻斷 5-HT3受體作用部位可以降低內臟敏感性，并且顯著改善 IBS病人的癥狀。有文獻報道，5-HT 在印甲薪導致的小腸潰瘍中因受體的不同而扮演雙重作用，5-HT3受體通過增加炎癥反應使小腸損傷惡化，而 5-HT4受體通過激活乙酰膽堿的釋放引發 N 受體效應而發揮抗潰瘍效應。然而，新的研究報道神經型 5-HT 可以通過與膽堿能神經元上的 5-HT2A受體結合，激活神經元引起 Ach 的釋放至黏膜層，促進黏膜上皮細胞的增殖和轉移，進而促進小鼠回腸黏膜上皮的生長，在黏膜下層和腸肌層神經節出現 HuC/D 雙標神經元、5-HT2A、ChAT 三重標記活性。幾乎所有膽堿能神經元都表達 5-HT2A免疫反應活性，說明神經型 5-HT 通過與 5-HT2A受體結合間接刺激乙酰膽堿神經元釋放 Ach，從而促進小鼠腸黏膜上皮細胞的生長。

總之，5-HT 通過結合受體參與調控腸道運動、感覺及分泌活動的機制大概有以下三種: \\( 1\\) 直接作用于黏膜上皮細胞或者平滑肌產生分泌活動，如分布于平滑肌上的 5-HT4、5-HT7受體都是起舒張作用的受體，而 5-HT2A是收縮作用的受體，5-HT 與平滑肌受體作用可直接調控平滑肌的運動。\\( 2\\)5-HT 作用于內源性傳入神經元\\( IPANs\\) 及中間神經元，產生并調節分泌、蠕動反射運動，如腸嗜鉻細胞感受腸腔刺激釋放 5-HT，通過與 5-HT 受體結合激活黏膜下神經元，黏膜下神經元在釋放乙酰膽堿\\( Ach\\) 的同時釋放降鈣素基因相關肽及不同的神經遞質如 VIP、NO 等興奮或抑制胃腸道運動及分泌活動。\\( 3\\) 5-HT 還可能作用于外源性傳入神經突觸后膜上的部分 5-HT 受體，將感覺信號傳入中樞神經系統。

4 5-HT 受體在中樞內的分布、表達和功能在中樞神經系統 5-HT 能神經元主要位于中縫核，通過上行和下行通路作用于大腦廣泛區域。目前已經確認幾種疾病發生時 5-HT 信號系統損傷，包括抑郁、焦慮、精神分裂癥、偏頭痛和飲食障礙等疾病。在中樞 5-HT 受體被分為 7個亞類 5-HT1A-F，5-HT2A-C，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6，5-HT7。幾種受體亞類中除 5-HT3受體是促離子型受體外，其他均是代謝型受體。5-HT1A受體主要分布在 5-HT 能神經元和參與調節情感和認知功能的大腦回路上的非 5-HT 能神經元上。5-HT1B和 5-HT1D受體主要以自受體形式表達在 5-HT能神經元上并且以異受體形式表達在類膽堿能、氨基丁酸能、谷氨酸能神經末梢上，它們消極地耦合到腺苷酸環化酶上并抑制神經遞質釋放。5-HT2A受體隨機地表達在腦部并調控認知過程，也幾乎是所有抗精神病藥物作用的靶點。在中樞神經系統，5-HT3受體主要表達在部分腦區的神經末梢，突觸后神經末梢 5-HT3受體介導快速興奮性突觸傳導，而突觸前神經末梢 5-HT3受體介導和調控神經遞質的釋放。5-HT4受體僅表達在突觸后細胞上并且刺激腺苷酸環化酶的活性。5-HT7受體主要與小窩蛋白共表達在脂質筏上，5-HT 與 5-HT7受體結合的信號通路受小窩蛋白的調控。

綜上所述，機體中 90%5-HT 由腸嗜鉻細胞分泌，少量由中樞內 5-HT 能神經元合成。無論在外周還是中樞均由SERT 重攝取、滅活。5-HT 發揮生物學效應主要通過結合細胞或神經元上的 5-HT 受體，包括 GPCR 和 ICCR 兩種類型，啟動細胞內反應。詳細的傳導通路匯總如圖 1 所示?！?】

本綜述通過詳細闡述 5-HT 受體/轉運體異常與消化道疾病相互作用關系及可能的機制，期待為 5-HT 相關的腸道相關疾病的預防和治療提供理論依據。但是，隨著 5-HT 亞型的分布和功能研究的深入，腸道發生疾病時具體哪種受體亞型是通過神經元通路還是非神經元通路起主導作用; SERT參與腸道疾病發生具體的發病機制是什么，SERT 基因多態性在與 5-HT 相關的腸道疾病中扮演怎樣的角色，都是目前亟待研究的問題。