血清 HBsAg 陽性是 HBV 現癥感染的重要依據，HBsAg轉陰及抗 -HBs 的出現一直被認為是 HBV 被清除和疾病臨床痊愈的標志，但隨著分子生物學技術的發展以及在 HBV感染檢測中的應用，發現部分 HBV 感染者血清 HBsAg 陰性，但血清和 / 或肝組織 HBV DNA 仍持續存在、肝組織HBsAg 和 / 或 HBcAg 陽性，因而提出了隱匿性 HBV 感染（occult hepatitis B virus infection，OBI）的概念。我們分析了 OBI 患者臨床和肝組織病理學特點，現報告如下。
對象與方法
一、病例選擇 1999 年至 2013 年間我中心住院及門診診治的慢性乙型肝炎（CHB）患者 36 例（男 20 例，女 16 例，平均年齡 32.3 歲）；肝硬化（LC）患者 29 例（男 20 例，女 9例，平均年齡 42.3 歲）和原發性肝癌（PLC）患者 22 例（男 13例，女 9 例，平均年齡 49.7 歲）。CHB 和 LC 診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）的標準，PLC 診斷依照國家衛生部 2011 年版原發性肝癌診療規范。OBI 診斷標準以血清HBsAg 陰性，但血清 HBV DNA 陽性，和 / 或肝組織 HBsAg和 / 或 HBcAg 陽性。對上述慢性肝病患者父親和母親進行血清 HBV M 檢測，如父親和 / 或母親血清 HBsAg 陽性，即為有 HBV 感染家族史。所有患者甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及巨細胞病毒（CMV）、EB 病毒（EBV）等血清免疫學標志物及血清 HCV RNA 陰性，HBsAg 亦陰性。排除乙醇性、藥物性、自身免疫性肝病。
二、肝炎病毒標志物檢測 采用ELISA法檢測血清HBV M（上?？迫A生物實業技術公司）；采用 FQ-PCR 法檢測血清HBV DNA 定量（上海復星實業股份有限公司，LightCyclerTM全自動熒光定量 PCR 系統為瑞士 Roche 公司產品。檢測靈敏度為 420copies/ml）。
三、肝穿刺活檢 采用 Menghini 快速穿刺法，肝組織以10％福爾馬林液固定，制成 5μm 切片，行 HE 和網狀纖維染色。
四、肝組織 HBsAg 和 HBcAg 檢測 采用 S-P 法（鼠抗-HBs、兔抗 -HBc 單克隆抗體及 S-P 試劑盒均為福州邁新生物技術開發公司產品）。
五、統計學方法 計量資料以（x±s）表示，采用 t 檢驗，P<0.05 為有顯著性差異。
結 果
一、三組人群肝組織病毒抗原和血清 HBV DNA 檢測情況。 見表 1。肝內病毒抗原檢測僅在行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者中進行。
二、三組人群血清 HBV M 檢測情況。 見表 2。從表 2 可以看出，在 OBI 感染者，以血清抗 -HBc 陽性最常見。
三、臨床表現為 OBI 的 CHB 患者肝組織病理學檢查情況。 在 36 例患者，G1S14 例，G1S22 例，G2S26 例，G2S35例，G3S312 例，G4S3 1 例，G4S46 例。其中 G1、G2、G3和 G4構成比分別為 16.7%（6/36）、30.5%（11/36）、33.3%（12/36）和19.4%（7/36），S1、S2、S3和 S4構成比分別為 11.1%（4/36）、22.2%（8/36）、50%（18/36）和 16.7%（6/36）。炎癥活動度≤G2與≥G3構成比分布差別不大，而纖維化程度≤S2與≥S3構成比分布差別大，即≥S3者高達 66.7%，提示大部分 OBI 感染者肝組織已存在嚴重的纖維化。
四、OBI 與 HBV 感染家族史的關系 在本組 87 例患者中有 HBV 感染家族史者 57 例（65.5%）。
五、血清 HBV DNA 與肝組織 HBV 抗原的關系 在 36例 CHB 患者中，血清 HBV DNA 陽性 28 例，后者肝組織HBsAg 和 / 或 HBcAg 陽性；8 例血清 HBV DNA 陰性患者肝組織 HBsAg 和 / 或 HBcAg 也陽性；4 例肝組織 HBsAg 和 / 或HBcAg 陰性患者血清 HBV DNA 陽性。
討 論
1978 年 Hoofnagle JH 等首次報道了 1 例因輸注HBsAg陰性 / 抗 -HBc 陽性血液引起受血者 HBV 感染后，對 OBI的問題就引起了國內外學者們的廣泛關注，但真正對此開展深入研究還是近年來隨著 PCR 技術的廣泛應用才開始的。由于 OBI 難以用常規的方法檢出，因而日益成為復雜的流行病學和臨床問題。研究 OBI 的臨床與組織病理學特點，有助于及早確定部分慢性肝病的病原，減少誤診誤治，提高OBI 的臨床治療療效，減少或延緩肝硬化和肝癌的發生，因而具有重要的社會意義。
最近，Shahmoradi S 等在 75 例母親血清 HBsAg 陽性兒童，發現盡管接種了乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，血清HBsAg 陰性，但仍有 21 例（28%）血清 HBV DNA 陽性，因而提出了 OBI 與母親 HBsAg 陽性相關。本研究亦發現 87 例患者中有 HBV 感染家族史者高達 65.5% ，支持上述結論。
本研究還發現，OBI 最常見以血清抗 -HBc 陽性，包括抗-HBc、抗 -HBc/ 抗 -HBe、抗 -HBc/ 抗 -HBs/ 抗 -HBe 和抗-HBc/ 抗 -HBs 陽性等，尤其是單純血清抗 -HBc 陽性者最多見。
目前，臨床上對 OBI 的診斷仍主要以 PCR 技術檢測血清 HBV DNA。我們過去研究曾表明，血清 HBV DNA 陽性率低于肝組織，本研究亦發現部分血清 HBV DNA 陰性者肝組織 HBsAg 和 / 或 HBcAg 陽性，因而對病原學不明的慢性肝病患者僅檢測血清 HBV DNA 是不夠的，最好能聯合肝穿刺活檢進行組織 HBV DNA 、HBsAg 和 / 或 HBcAg 檢測，以減少漏診。
OBI的肝病可進展至肝硬化和肝癌。臨床上所謂隱匿性肝硬化和肝癌患者偶在體檢時被發現就屬于這種情況。Chemin 等研究了 50 例不明原因的慢性肝病患者，15 例（30%）存在 OBI,肝組織學顯示 53%有嚴重的肝纖維化或肝硬化，在隨訪過程又有 2 例很快進展為肝硬化。
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