神經營養因子（ neurotrophic factors,NTF） 又稱為神經營養活性物質，是對神經元存活具有支撐作用，對神經元再生和功能恢復具有促進作用的一類物質，臨床上用于治療老年癡呆、腦萎縮、帕金森病等神經性病癥。 Levi -Montalcini 于 1952 年發現了神經營養因子[1],開辟了神經營養因子全新的研究領域。 隨著該領域研究的不斷深入，至今已發現的神經營養因子主要有蛋白類、小分子類和多糖類3 類物質。
1 蛋白類神經營養因子
蛋白類神經營養因子是自神經營養物質被認知以來人們研究和發現較多的一類，包括神經生長家族（ NGFs） 、神經分裂素類和腦源性神經營養因子家族（ GDNFs） . 其中 NGFs 包含神經生長因子（ NGF） 、腦源性神經生長因子（ BDNF） 、神經營養因子Ⅲ（ NT -3） 和神經營養因子Ⅳ（ NT -4） ; 神經分裂素可分為睫狀神經營養因子（ CNTF） 和膠質細胞源神經營養因子（ GDNF） ; GDNFs 主要為神經營養因子抗體（ NTN） .
1. 1 神經生長因子（ NGF）
NGF 是最早被發現的神經營養活性物質，由118 個氨基酸殘基組成，分子量為 13. 2 kD,主要來源于中樞神經系統、唾液腺、前列腺、蛇毒腺、胎盤組織以及腦內膽堿能神經元支配區。 研究發現NGF 在胚胎發育階段可以維持神經元存活、促進神經元生長和發育，而在神經受損后能夠阻止損傷神經細胞死，同時可以促進神經元的分化[2].
1. 2 腦源性神經營養因子（ BDNF）
BDNF 是德國神經生物學家 Barde 等在 1982年從豬的大腦中分離純化出來的小分子蛋白質，一級結構由 119 個氨基酸殘基組成，分子量為 12.3 kD.
BDNF 在中樞神經系統發育過程中，對神經元的存活、分化、生長和生理功能維持起到關鍵性作用[3],對受損神經細胞具有抗刺激，抑制凋亡、促進再生和神經通路修復功能； 在成人期的多項功能中，可以維持神經內環境穩定，對大腦可塑性相關過程如記憶、學習也起到重要作用[4].
1. 3 神經營養因子Ⅲ（ NT -3） 和Ⅳ（ NT -4）
NT -3 是 Maisonpierre 等 1990 年應用 PCR 擴增和克隆技術發現的，由 119 個氨基酸殘基組成，分子量 13. 6 kD,也稱為海馬神經營養因子[5],其主要對新生神經細胞的生存具有至關重要作用。
NT -4 是 Hallbook 等人從非洲爪蟾和哺乳動物體中發現的，由 130 個氨基酸殘基組成，分子量為14 kD[6 -7],其對外周感覺神經元和中樞神經系統特定神經元的生存起關鍵作用，在發育階段的主要作用是促進交感神經元的存活[8 -9].
1. 4 睫狀神經營養因子（ CNTF）
CNTF 是 Adler 等學者于 1980 年從第 8 天雞胚眼中分離到的，是一種酸性蛋白，由 199 個氨基酸殘基組成，分子量為 20 kD. 之后，1984 年 Barbin等用 SDS 凝膠電泳方法純化了 CNTF; Lin 等成功克隆了 CNTF 的線粒體 DNA. CNTF 蛋白分子的 N端不具有分泌蛋白所特有的信號肽，因此它不是一種典型的分泌因子，可能只是在損傷發生時，成熟膠質細胞以某種方式從細胞內釋放出來，起到調節一種或多種神經肽的分泌、細胞的生長、分化與凋亡的作用[11 -13].
1. 5 膠狀細胞源性神經營養因子（ GDNF）
GDNF 是 Lin 等于 1993 年發現的，成熟的 GD-NF 由 134 個氨基酸殘基組成，含古硫氨基酸，分子量為 15 kD,其功能主要是預防保護多巴胺能神經元的退化。 GDNF 的分布很廣，中樞神經系統的多巴胺能區域、腹側蒼白球、嗅結節以及梨狀區等接受多巴胺能神經元支配的區域都有分布； 同時在非多巴胺能神經元支配的區域如胚胎小腦原基、丘腦、海馬、基底前腦、脊髓背柱等的原代培養物中也可檢測到 GDNF 的 mRNA 的表達[14]; 除神經系統外還分布于腎、肺、脾、心畦、睪丸、卵巢等外周組織中，尤其在前列腺、胎盤、胰、心、腎細胞等器官組織中表達較強。 最初研究認為 GDNF 是一種較強的多巴胺能神經營養因子，能特異性地促進大鼠胚胎中腦培養物中多巴胺能神經元的存活與分化[15]; 而Hudson 等研究發現，多巴胺的代謝也與存在劑量成相關性[16]; 但 GDNF 對成人腦部多巴胺能神經元的再生和突起生長的作用尚有待進一步研究證實。
1. 6 神經營因子抗體（ NTN）
NTN 為 Kotybauer 等 1996 年研究中國地鼠卵巢細胞培養基成分時發現的能促進頸上神經節內交感神經元存活的一種蛋白，其分子量為 25 kD.NTN 主要分布于腦外，另外在心、血液、卵巢、肺、腸道平滑肌等處也有分布，對神經系統、非神經系統發育和生理功能維持均有作用[17 -18].
隨著研究的不斷深入，更多的蛋白類神經營養物質被發現： 如白細胞抑制因子（ LIF） 、胰島素樣生長因子（ IGF） 、表皮生長因子（ EGF） 、神經球蛋白（ NGB） 等。
2 小分子類神經營養因子
目前已發現的具有神經營養及促進神經再生作用的小分子化合物主要為以 FK506、環孢素 A 及雷帕霉素為代表的免疫抑制劑和以 FKBP -12、FK-BP -52 為代表的親免疫因子，還包括 FK506、CPI -1046、CEP -1347、VA -10367、AIT -082 等。 其中研究較為成熟的是 FK506 和 GPI -1046.
2. 1 FK506
FK506 為大環內酯類結構的一種免疫抑制劑，分子式為 C44H69N012H20. 1984 年研究者從日本筑波地區土壤中鏈霉菌樣本中發現，Gold 等 1993 年首次報道其具有神經營養和加速神經損傷修復的功能。 FK506 在神經再生、損傷修復方面的研究逐漸升溫，并取得了顯著進展： 如 Gold 等再次研究發現，FK506 可促進大鼠坐骨神經損傷后軸突再生率的提高； Lyons 等也提供了 FK506 可促進培養的大鼠背根節神經突起生長的證據； Wang 等發現其促神經再生的作用具有劑量依賴性[19 -20].
2. 2 CPI -1046
CPI -1046 是由美國 Amger 生物公司合成的，具有與 FK506 免疫抑制劑具有相似的化學結構。
Steiner 等以氯苯丙胺損傷的 5 - 羥色胺神經元造模，GPI -1046 給藥，結果表明其具有促進其神經纖維生長的活性的功能[21],另外一些研究還表明，GPI -1046 可促進損傷神經結構、功能的修復。
3 多糖類神經營養因子
多糖是動植物生命體中大量存在的物質之一，具有多種生物活性。 近年來，在多糖類物質中發現了具有神經營養活性的多糖： 如方積年等[22]從植物夾竹桃花中分離純化得到 1 個對腎上腺髓質中變異的類神經細胞（ PC12） 具有明顯分化作用的多糖； Sun C 等從海洋真菌中分離純化到 1 個對受H2O2損傷的 PC12 神經細胞具有顯著保護作用的多糖； 之后，楊娟等[23]從刺梨中分離純化得到 2 個對 PC12 神經細胞具有分化作用的純多糖； 劉樹輝等[24]發現枸杞多糖能明顯加快骨髓間充質細胞向神經元樣細胞分化； Chicoin 等2007 年從冬蟲夏草中分離純化獲得 1 個對 PC12 樣神經細胞有保護作用的多糖。 另外具有神經營養活性的土黨參多糖、香菇多糖等均有報道[25].
4 展望
當前研究發現的神經營養因子部分已用于臨床，如蛋白類和小分子類神經營養因子； 但在應用過程中存在一定的局限性，主要表現在藥物成本昂貴，應用面窄等方面。 新發現的多糖類神經營養因子的進一步研究開發，必將為神經營養素的來源和應用翻開新的一頁。
參考文獻：
[1]郭雨霽，李盛芳。 神經營養因子家族及其受體的研究進展[J]. 神經解剖學雜志，2001,17（3） : 288 -294.
