神經肽 FF（neuropeptide FF,NPFF）屬于哺乳動物類酰胺化神經肽，最初從牛腦中分離出來，并且表現出高度保守性[1].NPFF 主要分布于中樞以及外周神經系統，下丘腦部位含量最高。2000年，Bonini 等[2]首次分離出 NPFF 最重要的 2 個受體基因，NPFF1 受體和 NPFF2 受體。其中 NPFF1 受體主要分布于下丘腦束旁核上，NPFF2 受體分布于下丘腦外側區以及脊髓[3].近些年來，研究人員證實了NPFF具有多種生理功能，包括阿片調控，痛覺、攝食、心血管作用調節，以及抗炎作用等[4-7].

本文就 NPFF 在炎癥方面及相應作用機制研究的最新進展作一綜述。

1 NPFF 與炎癥關系的研究現狀

1977 年，Price 等[8]從軟體動物神經中樞中分離出一種具有心臟興奮作用的四肽 FMRF-NH2,隨后研究人員發現，在哺乳動物神經中樞中也存在對 FMRF-NH2 抗血清有免疫反應的物質；但鑒定結果顯示，該物質并不屬于 FMRF-NH2 肽家族，而是屬于一類命名為RF-NH2的新的肽類家族[9].

1985 年，Yang 等[1]從牛腦中分離出來 2 種具有RF-NH2 免疫原性的肽類物質，分別為 NPFF 和神經肽 AF（neuropeptide AF,NPAF）。目前，關于 NPFF 與炎癥相關性研究主要集中于炎癥狀態下NPFF 受體在炎癥細胞上的表達，以及 NPFF 參與不同細胞信號通路中的相互作用關系。

1.1 實驗動物水平上的相關研究 2011 年，Wang等[10]報道了在小鼠急性神經炎癥模型上，側腦室注射 NPFF 受體特異性拮抗劑 RF9 可阻斷脂多糖（lipopolusaccharide,LPS）引起的發熱炎癥，表明NPFF 受體參與 LPS 引起的中樞神經炎癥反應過程。

但有趣的是 NPFF 不能減弱 LPS 引起的發熱炎癥，甚至高劑量的 NPFF 也不能減弱這種炎癥反應，表明 NPFF 具有調節免疫系統炎癥的作用，在炎癥的產生以及發展過程中具有一定的調控作用，但尚未報道其作用機制。2013 年，Sun 等[7]
利用小鼠急性非特異性炎癥模型評價 NPFF 的抗炎活性水平，研究結果顯示，NPFF 能夠有效降低小鼠的致炎性足腫，具有抗炎作用。NPFF 不能減輕 LPS 引起的發熱炎癥，卻能夠降低炎性足腫，對于這種雙向調節作用，目前其作用機制尚不明確，有待進一步研究和發現。值得一提的是，在小鼠炎癥初期，NPFF 的抗炎活性接近于臨床抗炎藥物地塞米松。

1.2 細胞水平上的相關研究1.2.1 NPFF 對巨噬細胞增殖的調控 眾所周知，巨噬細胞在炎癥發生過程中具有重要的作用。Sun等[11]發現，在小鼠腹腔巨噬細胞系 RAW264.7 和小鼠原代腹腔巨噬細胞上，都有 NPFF2 受體的天然表達，并且 NPFF 可濃度依賴性地促進炎癥巨噬細胞的增殖；研究還發現，NPFF 對巨噬細胞的增殖作用亦可被 NPFF2 受體特異性拮抗劑 RF9 所阻斷。這表明 NPFF 對于巨噬細胞的促增殖是通過NPFF2 受體發揮作用的，在某種程度上也證明了NPFF 屬于生長調節肽。

1.2.2 NPFF 下調巨噬細胞內一氧化氮（NO）的含量 NO 作為一種重要的炎癥介質，在炎癥過程中其含量會顯著增高[12].NO 的產生是由一氧化氮合酶（NOS）催化 L- 精氨酸與氧發生反應而來，目前已知的 NOS 包括 3 種亞型，神經型 NOS（nNOS）、誘導型 NOS（iNOS）和內皮型 NOS（eNOS），其中與炎癥以及免疫應答最為相關的是 iNOS.有多項研究表明，在離體組織和動物整體水平中，NOS 參與 NPFF 系統的各種生理功能。

Sun 等[11]通過利用 LPS 刺激模擬炎癥狀態的巨噬細胞，檢測 NPFF 對巨噬細胞內 NO 含量水平的影響，結果顯示，NPFF 可以抑制炎癥狀態下細胞內NO 含量升高，從而抑制炎癥反應。隨后研究人員發現，NPFF2 受體拮抗劑 RF9 可以完全阻斷 NPFF對 NO 釋放濃度的降低作用，表明 NPFF 是通過位于巨噬細胞表面的 NPFF2 受體發揮抑制 NO 釋放濃度的作用。另外，iNOS 可以抑制 NPFF 降低NO 濃度的作用，表明 NPFF 對炎癥細胞 NO 釋放的調節也有可能是通過 iNOS 發揮作用的。NPFF既可以促進炎癥狀態下巨噬細胞的增殖，又表現出對細胞內炎性介質 NO 釋放濃度的降低，這種雙向調節作用與之前 NPFF 在動物實驗中對炎癥反應調節的特征相一致，但具體作用機制尚未有報道。

2 NPFF 調節炎癥反應的信號通路

2.1 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase,MAPK）信號通路 MAPK 是一類高度保守的蛋白家族，并且該類蛋白家族對于傳遞細胞內外信號具有重要作用。MAPK 蛋白家族成員之間存在多種信號交流，且形成一系列相互交錯的復雜信號網絡。MAPK 信號通路過程是從細胞漿到細胞核，有多種激酶和通路活化參與其中，并且各級激酶之間也存在交匯作用。p38 和 JNK 作為 MAPK 主要成員，被促炎因子和各種應激刺激所激活，在調節炎癥反應、細胞凋亡以及神經退行性改變中發揮重要作用。另外，ERK 作為 MAPK家族的另一重要成員，具有調節細胞生長、遷移、痛覺傳遞、炎癥反應等作用[13].關于 NPFF 與炎癥之間在信號通路中的相互作用關系，2006 年有研究人員發現，在大鼠 NPFF1 受體重組細胞上，NPFF 可以激活由 NPFF1 受體介導的 p38 和 JNK信號通路，但不會直接激活 ERK 信號通路[14].

隨后的研究發現，在可天然表達 NPFF1 受體和NPFF2 受體的神經細胞 SK-N-SH 上，通過激活NPFF2 受體可以激活 ERK 信號通路[15].這種現象可能與細胞內激酶的不同亞型有關，也提示有可能存在新的信號通路甚至新的信號節點。最近，研究人員證實了 NPFF 對 ERK 信號通路的激活是通過蛋白激酶 A（protein kinase A,PKA）以及 NOS介導的[16].

2.2 核轉錄因子（nuclear factor of kappa B,NF-κB）信號通路 NF-κB 信號通路家族包含 5 個成員，p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）、p65（RelA）、c-Rel 和 RelB.NF-κB 信號通路在炎癥過程中廣泛存在，多種外界刺激以及激酶均可通過蛋白酶體途徑活化 NF-κB,使其進入核內進行調控基因轉錄。

在炎癥早期，白細胞介素（interleukin,IL）-1β、IL-6、IL-10、IL-17、腫瘤壞死因子 -α（tumor ne-crosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子都可激活 p38 和ERK 信號通路，隨后活化 NF-κB,啟動相應基因轉錄表達[17].NF-κB 在不同疾病炎癥部位都有很高的活化程度，例如在類風濕關節炎患者體內，NF-κB 可在其炎癥滑膜組織內呈現過度表達；幽門螺桿菌相關性胃炎患者體內的胃上皮細胞中也可出現NF-κB活性的顯著增強[18-19].2012年，Sun等[16]發現，NPFF 在激活 dSH-SY5Y 細胞膜上的 NPFF2受體后，通過 NOS 系統作用分別時間依賴和濃度依賴地激活以 p65 為主的 NF-κB 信號通路。另外，該小組研究了 NPFF 所激活的 ERK 信號通路和NF-κB 信號通路之間可能存在的關系，研究顯示，NPFF 對 NF-κB 信號通路的激活是不依賴 ERK 信號通路的，ERK 信號通路抑制劑并不能抑制 NPFF對 NF-κB 信號通路的激活，也就是說，NPFF 在參與炎癥信號通路的過程中，ERK 和 NF-κB 信號通路是分別進入細胞核實現進一步信號傳導的。

3 結 語

NPFF 作為具有多重炎性生理活性的肽類小分子物質，將逐步成為炎癥相關領域研究的焦點。

在實驗動物水平上，NPFF 已經被證實具有體內抗炎活性；在細胞水平上，NPFF 可濃度依賴性地促進巨噬細胞的增殖，但又表現出對細胞內炎性介質 NO 釋放濃度的降低，這種雙重調節作用相關機制未見報道；在細胞信號通路水平上，NPFF 激活細胞表面的 NPFF2 受體，通過 NOS 系統參與激活ERK 和 NF-κB 信號通路，進而發揮調節炎癥的作用。研究證實了多種細胞炎性因子參與炎癥反應，IL-17 主要表達于激活的 CD4+的 T 淋巴細胞中，位于炎癥網絡中心位置，在炎癥反應過程中可與其他炎性因子相互作用。比如，IL-32 與 IL-17 在炎癥過程中相互作用，可誘導類似的下游炎癥反應，促使 TNF-α 和 IL-1β 誘導的炎癥反應。目前，關于NPFF 與細胞炎性因子的研究尚未見報道，對于這些與炎癥密切相關的細胞炎性因子的檢測，將有助于研究人員對 NPFF 在炎癥調控方面具有更為客觀的評價。隨著 NPFF 在炎癥方面生理活性的發現以及相應作用機制的深入研究，對于不同細胞炎性因子、不同細胞信號通路在不同的細胞以及炎癥狀態下所表現出的復雜性，更為客觀的炎癥指標的檢測以及精細的相互作用與調控機制將會是今后研究的重要方向。