黏膜免疫系統（Mucosal immune system,MIS）是指廣泛分布于胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜以及一些分布于外分泌腺體處的淋巴組織，它們是執行局部特異性免疫功能的主要場所[1-2].

腸道黏膜面積巨大，腸黏膜與細菌、毒素等病原廣泛接觸，是機體抵御感染最重要的屏障之一，同時也是機體受威脅最大的部位，機體 95%以上的感染均發生于黏膜或者是從黏膜入侵[3].腸道黏膜的免疫屏障結構很容易受到外界因素的影響，當腸黏膜屏障功能被削弱時，外來病原微生物如細菌、病毒、寄生蟲等極易入侵，輕者出現消化不良、腹瀉等，重者可能會導致嚴重感染，甚至危及動物生命。研究發現，通過腸道黏膜免疫后，腸黏膜局部產生的抗體比血清抗體出現得早，黏膜抗體效價高，且維持時間長[4].因此，研究腸道黏膜免疫系統的組成、功能，尤其是 SIgA的功能和調節，無論在理論上還是在生產實踐上均具有重要的現實意義。

1 腸道黏膜免疫系統的組成

腸道黏膜免疫系統由腸黏膜上皮內和固有層的免疫細胞、免疫分子，以及腸淋巴集結（Peyer′spatches,PP）等腸黏膜相關淋巴組織等組成。PP結為腸黏膜免疫誘導部位，腸黏膜上皮和固有層為黏膜免疫反應的主要效應部位[5].B、T 淋巴細胞在PP結誘導、分化、成熟后，移行到黏膜效應部位，發揮免疫功能。

腸淋巴集結是腸黏膜免疫系統的重要組成部分，也是腸黏膜免疫反應的誘導部位，它是小腸黏膜內的一組淋巴濾泡，淋巴集結表面覆蓋著一層微皺褶細胞（M細胞）。M細胞能識別胃腸道內的許多抗原物質，其主要功能是吞噬腸道中的病毒和病原菌，將其轉交給免疫細胞，免疫細胞可對腸道抗原進行加工、轉運和遞呈[6].在此過程中被激活的免疫細胞經過淋巴細胞歸巢過程返回到黏膜固有層，成為能夠分泌 IgA 的漿細胞和效應 T 細胞，參與腸道黏膜局部的免疫應答反應。腸道黏膜免疫的效應部位主要是腸道上皮內淋巴細胞和固有層淋巴細胞。

2 SIgA及其介導的黏膜免疫反應

SIgA（Secretory immunoglobulin A）是在動物體外分泌液中發現的一種 IgA 抗體，其主要存在于唾液、乳汁、呼吸道、胃腸道以及泌尿生殖道等外分泌液中，是黏膜免疫的主要抗體[7].腸道黏膜固有層淋巴細胞主要是IgA+漿細胞和CD4+T輔助細胞（TH-2）。IgA+漿細胞能產生大量 SIgA;CD4+T 輔助細胞能分泌 IL-5,IL-6,促進 IgA 陽性 B 細胞向IgA漿細胞分化和成熟。器官性黏膜相關淋巴組織主要由 IgA+細胞、T 細胞和抗原提呈細胞（Antigen presenting cell,APC）組成。這是抗原進入黏膜并產生特異性免疫應答的主要部位，由于其中含有豐富的 IgA 漿細胞，在免疫應答時可產生大量的SIgA,故有人稱黏膜免疫應答為黏膜SIgA應答[8].

2.1 腸道SIgA概述 腸道是SIgA的主要分泌器官，即SIgA的中樞器官。SIgA分泌量最高可達30~100mg/d·kg,是機體內分泌量最多的免疫球蛋白[8].SIgA的形成僅局限于黏膜區域，腸道SIgA主要由腸黏膜固有層中的IgA漿細胞分泌的。IgA漿細胞在黏膜淋巴濾泡中發育成熟，它們多沿上皮層分布，彌散分布、定居于黏膜下層各位點。此外，當IgM陽性B細胞遭遇外界抗原刺激或在開關T細胞的調節下，可分化成IgA陽性B細胞；又可在CD4+T輔助細胞（Th-2細胞）調節下發育為成熟IgA漿細胞。因此，IgA陽性B細胞的分化不一定與T細胞有關；而IgA漿細胞的成熟則必須要有CD4+T輔助細胞（Th-2細胞）的協助。資料顯示，腸黏膜中IgA、IgG和IgM陽性細胞的比例為：81.9∶2.5∶15.7,以IgA陽性細胞的數量最多[9].

2.2 SIgA 的組成 IgA 在機體內有兩種類型：一種是 7s IgA 單體，其主要存在于血液，含量較低；另一種是 11s IgA 二聚體，它與分泌成分（Secretory component,SC）及J鏈結合后形成分泌型IgA 即SIgA,SIgA 主要存在于黏膜免疫系統的外分泌液中，其含量較高。Mr（SC）：83000 的糖蛋白是 IgA的特異受體，又稱跨膜蛋白，它主要分布在分泌性腺體的上皮細胞基底側膜及游離腔面的胞漿內，在 SIgA 的合成、分泌及其轉運中起著重要作用，該跨膜蛋白能保護SIgA不受蛋白水解酶的降解。Mr（J 鏈）：15600,是由合成免疫球蛋白的淋巴細胞和漿細胞產生，在SIgA的生成中起聚合的作用[10].

2.3 SIgA 的合成 SIgA 的合成過程是：IgA 陽性B細胞在抗原刺激下由黏膜下淋巴管進入血液循環，分化、增殖后流散到黏膜固有層中分化為成熟 IgA 陽性漿細胞。IgA 陽性漿細胞在胞漿內先合成α鏈、J鏈和IgA二聚體，再與上皮細胞內表面的分泌成分（SC）結合，并通過 SC 轉運到上皮細胞 外 表 面 形 成 SIgA,最 后 將 其 釋 放 到 外 分 泌液中。

2.4 SIgA 的功能 細菌、病毒、寄生蟲等病原微生物入侵時，當腸道黏膜上皮表面黏膜免疫相關細胞受到細菌粘附素刺激時，黏膜局部便可產生SIgA,SIgA 可阻止腸道病原微生物及其毒素分子對腸黏膜的攻擊。SIgA 的功能歸納為四點：（1）SIgA 可中和毒素、酶、病毒和其他抗原物質；（2）SIgA 可直接作用于細菌表位，降低病原體毒力；（3）SIgA 能增強單核細胞依賴的殺菌活性，調理黏膜多形核白細胞以及吞噬細胞的吞噬功能，抑制自然殺傷性細胞（NK 細胞）的活性及抗體依賴的細胞毒活性（Antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity,ADCC），調節T細胞活性，此外SIgA還參與介導嗜酸性粒細胞脫顆粒；（4）SIgA 可激活補體的 C-3 旁路途徑，同溶菌酶和補體共同參與抗菌[11].

已有研究證實，初乳中的SIgA 可減少細菌表面的陰離子電荷，削弱IL-8多形核白細胞對沙門菌吞噬作用的敏感性；初乳中的 SIgA 還可調節IgA,IgM 對鼠傷寒沙門菌、白色念珠菌腦膜炎和奈瑟氏菌的殺菌功效[12].研究發現，用甲醛化空腸彎曲菌可以引起小鼠小腸黏膜強烈的免疫應答反應，腸黏膜固有層內可見大量特異性抗體形成細胞（Antibody-containing cells,ACC），以 IgA 陽性的ACC升高為主，這說明SIgA與腸道黏膜的免疫防御有密切關系[13].目前證實SIgA對胃腸道菌群中的革蘭陰性菌有特異性親和作用，SIgA可包繞這些細菌。如果使用糖皮質激素、胃腸外營養等干擾SIgA的合成過程，則將導致SIgA合成減少而削弱腸道的免疫功能，引起腸道菌群失調、消化吸收障礙、甚至腸源性全身感染[14].

3 腸道SIgA的調節機制

腸道中存在大量的神經細胞、內分泌細胞和免疫細胞。它們彌散分布在腸黏膜中、相互之間密切聯系；在很多生物活性物質以及受體的作用下，腸道黏膜的神經系統、內分泌系統和免疫系統相互作用、相互調節，形成神經-內分泌-免疫網絡。腸黏膜SIgA是在這3個系統的共同調節下發揮作用的[15].

腸道黏膜的神經-內分泌-免疫網絡的主要因子有：P 物質（Substance P,SP）、血管活性腸肽（Vasoactine intrestinal peptide,VIP）、生長抑素（Somatostatin,SS）及CD4+T輔助細胞因子等[16].其中生長抑素可下調DNA合成及細胞分裂，抑制免疫球蛋白尤其是 IgA 的合成；生長抑素受體（Somatostatin receptor,SSR）多分布于具有抑制/殺傷表型的 T 細胞上，生長抑素除直接作用于淋巴細胞外，它還作用于其他細胞，間接的拮抗淋巴細胞分裂和免疫球蛋白的合成。血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide,VIP）對淋巴細胞的分裂和免疫球蛋白的合成也有明顯的調節作用，其對IgA 合成的影響遠遠大于對 IgM 和 IgG 合成的影響[17].VIP受體主要在T細胞上分布。VIP與其受體結合后可激活 T 細胞膜上的環腺苷酶系統，致使DNA復制和細胞分裂受到抑制。P物質能顯著促進輔酶A刺激的淋巴小結中淋巴細胞和脾淋巴細胞的 DNA 合成，它也能促進免疫球蛋白的合成，對 IgA 合成的影響大于對 IgM 合成的影響，但其對IgG的合成沒有作用[18].

腸道黏膜 Th-1 細胞可產生 IFN-γ、IL-2 等。

IFN-γ對腸道 IgA 的分泌具有下調作用。CD4+T輔助細胞（Th-2 細胞）可產生 IL-4、IL-5、IL-6 以及 IL-10 等，它們可增加腸道 IgA 的分泌，IL-4、IL-5、IL-6 以及 IL-10 的分泌細胞主要分布在腸黏膜固有層，與 IgA 陽性漿細胞的分布有著密切的關系[19].很多體內實驗研究發現，IL-5 能增強IgA的免疫應答反應；IL-6對IgA陽性漿細胞在腸道黏膜效應位點的定位、分化以及增殖有重要、關鍵作用；IL-4是SIgA陽性B細胞產生的重要開關因子，IL-4 缺陷小鼠其腸道黏膜產生 IgA 抗體的能力大大削減[20].

4 結語

腸道黏膜免疫系統是由多種免疫成分組成的，黏膜免疫的效應機制中，漿細胞分泌的分泌型 IgA 即 SIgA 發揮重要的作用，以 SIgA 為主的體液免疫起著主導作用，它是防御病原菌及抗原物質在腸道黏膜粘附、定植的第一道防線。目前，對腸道黏膜免疫方面的研究已取得了較大的進展，但是還有一些問題等待解決，例如腸相關淋巴組織（Gut- associated lymphoid tissue,GALT）攝取腸腔內抗原的機制、SIgA神經內分泌的調節環路問題、SIgA網絡調節中的信息傳導機理以及腸道上皮細胞是否參與免疫調節等。這些機制的闡明將會為黏膜免疫增強劑、口服疫苗的研制開發及過敏性或自身免疫性疾病的治療提供更多的思路和方法。

參考文獻：
[1] 董玉蘭，王樹迎。動物黏膜免疫細胞研究進展[J].動物醫學進展，2003（1）：79-83.
[2] 楊淑靜。黏膜免疫[J].國外醫學免疫學分冊，2001,24（6）：296-299.