本品為玄參科植物多年生草本植物地黃\\( Rehmanniaglutinosa Libosch. \\) 的新鮮或干燥塊根。分布于我國的河南、山東、山西、陜西、河北、遼寧、內蒙古、江蘇、浙江、湖南、湖北、四川等地,主要為栽培,也有野生于海拔 500 ~1 100 m 的山坡及路旁荒地等處,以河南的溫縣、孟縣、博愛、沁陽即古懷慶府為地黃的道地產區,并將產于古懷慶府的地黃稱為懷慶地黃或懷地黃,是四大懷藥之一。秋季采挖,除去蘆頭、須根及泥沙,鮮用; 或將地黃緩緩烘焙至約八成干; 前者習稱“鮮地黃”,后者習稱“生地黃”。筆者將對地黃的化學成分、藥理作用以及臨床應用進行總結分析,旨在為該藥的研發提供參考,促進中藥研究的進一步發展。
1 化學成分
地黃中的主要化學成分為糖類、環烯醚萜苷和氨基酸等,這也是其主要活性成分。
糖類: 從地黃中已分離鑒定出了 8 種糖類: 水蘇糖、棉子糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露三糖、毛蕊花糖及半乳糖。其中還原糖含量干地黃中 140. 3 ~287. 3 mg·g- 1,鮮地黃中為272. 3 ~ 467. 9 mg · g- 1; 多糖含量干地黃中為 31. 3 ~50. 5 mg·g- 1,鮮地黃中為 90. 2 ~98. 6 mg·g- 1。鮮地黃中水蘇糖含量最高達總糖的 64. 9%。
環烯醚萜苷: 地黃中含有毛蕊花糖苷、梓醇、桃葉珊瑚苷、水蘇糖、胡蘿卜苷、B-谷甾醇。梓醇是一種不穩定的環烯醚萜苷類化合物,是地黃中主要的化學成分,其含量為2% ~ 10%。但是鮮地黃沙中貯藏 6 個月后,梓醇含量下降 10. 6%; 冷藏\\( 4 ~ 8 ℃\\) 的梓醇含量下降 21. 6%; 冷凍\\( -8 ~2 ℃\\) 的梓醇含量下降 66. 5%。毛蕊花糖苷和梓醇含量在 2010 版中國藥典中被作為地黃的質量評價標準。
還從生地黃中首次分離出了 7-羥基異喹啉\\( 7-isoquinoli-nol,1\\) 、5-羥基-2-羥甲基吡啶\\( 5-hydroxy-2-pyridinemethanol,2\\) 、6-甲基-3-吡啶醇\\( 6-methyl-3-pyr-idinol,3\\) 、紅景天苷\\( salidro-side,4\\)?;瘜W結構式如下。
氨基酸和微量元素: 干地黃中含有丙氨酸、谷氨酸、纈氨酸、精氨酸、門冬氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、酪氨酸、絲氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、胱氨酸、賴氨酸。還含有K、Mg、Ca、Na、Fe、Cu 等多種微量元素。
2 藥理研究
抗氧化、抗衰老: 生地黃水煎液能夠清除超氧自由基和羥自由基,減輕自由基對機體組織的破壞,達到抗衰老的作用。生地黃乙酸乙酯提取物具有較強的抗氧化活性,且抗氧化活性與提取物質量濃度呈量效關系。從地黃葉中提取的麥角甾苷保護細胞免受葡萄糖氧化酶的細胞毒性、避免細胞凋亡??寡趸饔每赡芡ㄟ^激活 MAP 激酶、Erk、Bc1-2家族蛋白實現。
免疫興奮: 地黃煎劑可不同程度提高小鼠免疫功能及調節內分泌的功能,能夠顯著促進小鼠脾淋巴細胞 IT-2 的分泌,能使周圍 T 淋巴細胞數目增多。地黃苷 A 能明顯增強小鼠遲發性變態反應,提示地黃苷 A 有增強體液免疫和細胞免疫功能。地黃多糖可以上調表達 CD40、CD80、CD83、CD86和 MHCⅡ類分子的骨髓樹突細胞,下調胞飲作用和吞噬活性,誘導的 IL-12 和 TNF-α 生產的骨髓樹突細胞,能夠增強宿主的免疫力。地黃多糖能夠顯著刺激淋巴細胞增殖和T 細胞的增長。
降血糖: 對懷地黃的成分進行分離,找到了具有顯著的降血糖作用的活性部位 P-BP-F。生地黃比熟地黃對鏈脲佐菌素致糖尿病模型小鼠降血糖及改善血脂水平更顯著。
地黃水提取物可使胰島素原的 mRNA 和蛋白表達水平提高,空腹血糖水平降低。地黃寡糖能顯著降低正常和四氧嘧啶大鼠血糖,作用機制與腎上腺素和神經內分系統有關。
抗癌: 地黃多糖體外對 S180、HL60 瘤細胞的生長無明顯作用,但對小鼠 S180、Lewis 肺癌、B16 黑色素瘤等有明顯的抑制作用。梓醇與 dNTPs\\( 三磷酸脫氧核苷\\) 競爭性結合耐熱性 DNA 聚合酶的作用靶點,而 DNA 聚合酶是抗癌劑重要的作用靶標,可以起起到抗癌的作用。地黃水蘇糖體外對 HepG -2 和 SGC -7901 腫瘤細胞具有明顯的抑制作用; 水蘇糖能明顯增強環磷酰胺的抑瘤作用。
抗腦缺血、保護神經中樞: 地黃梓醇能明顯減輕腦缺血再灌注造成的損傷,即有效減少神經元死亡,降低腦梗死面積。梓醇可明顯抑制 LDH 釋放,減輕 1-甲基-4 苯基-1,2,3,6-四氫吡啶\\( MPTP\\) 誘導\\( 可誘發帕金森病\\) 的細胞毒性損傷。生地黃免煎顆粒能夠在一定程度上下調 MCAO 造模后引起的 Nogo-A 蛋白表達升高,有利于中樞神經缺血后的神經再生。
促進造血: 地黃多糖能刺激正常小鼠和快速老化模型小鼠骨髓 CFU-S、CFU-CM、CFU-E 和 BFU-E 的增殖和分化,升高外周白細胞,具有促進造血功能的作用。生地黃能明顯增強血虛小鼠骨髓粒系祖細胞的生成能力,并能升高外周血白細胞數。
其他: 地黃具有止血的作用,地黃炭能夠縮短小鼠尾部出血時間。地黃注射液能夠使接受60Co 照射所致的血小板損傷減輕,回升加快。生地黃、熟地黃、生地黃炭、熟地黃炭的水煎液均能明顯縮短出血時間,相互間無明顯差異。地黃煎劑對四氯化碳中毒性肝炎的肝臟有保護作用。地黃醇浸劑\\( 1%\\) 灌流離體蛙心時顯示強心作用,對衰竭心臟作用尤為顯著。地黃水浸液體外對須瘡癬菌、石膏樣小芽孢菌、羊毛狀小丫孢菌均有抑制作用。
3 臨床和食療應用
3. 1 臨床應用
地黃在中醫中的應用已經有很久的歷史,主要用于發熱和出血的疾病。其中鮮地黃具有清熱生津、涼血、止血的作用; 生地黃具有清熱涼血、養陰生津的作用; 二者皆可用于發熱、紫斑、吐血、鼻出血等。地黃在應用時多于其他藥物配合使用,來增強其作用和療效。
如導赤散,其組成為生地黃 6 g,木通 6 g,生甘草梢 6 g,可用于治療煩躁發熱、口腔潰瘍、急性泌尿系感染等。還有清胃散,其組成為生地黃 6 g,當歸身 6 g,牡丹皮 9 g,黃連 6g,升麻 9 g; 可用于牙齦疼痛、牙齦出血、口臭等,還可用于口腔炎和三叉神經痛等病癥。生地黃、干地黃、白及、白蘞、甘草各25 g,白芷1. 5 g,豬脂250 g,制成膏可以治療瘡瘍不愈。
現代關于地黃的研究雖然很多,但大多數是對含有地黃藥方的研究,關于單味地黃的臨床研究很少。
用生地黃、黃芪、丹參配伍治療 2 型糖尿病,患者 118例,分對照組\\( 服用二甲雙胍\\) 和實驗組,經治療后實驗組顯效率為 76. 3%,有效率為 13. 6%,治療有效率為 89. 8%; 對照組顯效率為 69. 5%,有效率為 15. 3%,治療有效率為84. 7% ,兩組比較有顯著差異,具有統計學意義。
地黃注射液穴位注射對成人自主神經系統與心率失常的影響,地黃注射液穴位注射能夠活化健康成年男子的自主神經系統和副交感神經系統。和單用厄貝沙坦相比較,地黃結合厄貝沙坦治療慢性腎小球腎炎,可以更有效地降低蛋白尿。
3. 2 食療應用
地黃由于含有豐富的氨基酸和微量元素,所以其不僅具有藥用價值,且有一定的食療價值,可用于一些疾病的飲食調節。地黃的食療方式有地黃粥、地黃酒、地黃飲等。
地黃粥: 生地黃汁 15 g,生姜汁 20 滴,粳米 50 g,紅糖適量。煮米做粥,將熟時加入地黃汁、生姜汁、攪勻即可,食時加紅糖少許。該粥養陰血,溫中益沖脈,適用于初產血脈空虛,氣弱而腹中惡血不下之腹部作痛等病癥。
地黃酒: 干地黃 60 g,白酒 500 g。先將地黃洗凈,泡入白酒內封固,浸至 7 d 以上。該酒舒筋絡、養血脈,適用于陰血不足、筋脈失養而引起的肢體麻木、疼痛等病癥。
地黃飲: 鮮地黃 500 g,冰糖適量。將鮮地黃洗凈,榨汁,加冰糖適量溫服。本汁治療血熱妄行、陰虛發熱非常有效。適用于肺結核咯血。
4 不良反應
生地黃的不良反應可見頭痛、頭暈、乏力、面色蒼白、口唇紫紺等??梢鹗n麻疹樣皮疹。對地黃水煎劑和醇浸劑的毒性研究未見異常。對地黃梓醇的進行急性毒性研究,所用藥物最大濃度為 50 g·L- 1,最大劑量 1 000 mg·kg- 1,動物在用藥后未出現明顯的中毒癥狀及死亡,觀察 2 周,毒性組和正常組小鼠,無論雌雄,各項指標均無明顯差異。說明地黃梓醇對小鼠的急性不良反應不明顯,初步表明梓醇安全且無不良反應。
5 討論
《本草綱目》記載“今人惟以懷慶地黃為上”。地黃含有梓醇,該成分安全不良反應,有抗癌、保護神經細胞等多種作用,具有很大的研發價值。地黃具有降血糖的作用,對懷地黃的成分進行分離,找到了具有顯著的降血糖作用的活性部位P-BP-F,為該病的進一步發展提出了可能?,F代關于地黃的研究雖然很多,但大多數是對含有地黃藥方的研究,關于單味地黃的臨床研究很少,應加強相關研究。地黃在食療方面多用于粥類、飲料等,為新一代功能性產品的研發奠定了基礎。
亞健康狀態是指人體由疾病向健康過渡或是由健康向疾病過渡的一種狀態?,F代人生活節奏加快,壓力過大,身體多處于亞健康狀態,免疫力低下。地黃具有增強免疫力的作用,同時也有相關專利作為技術支持,具有很大的發展前景。
鮮地黃是一種時令性中藥,目前鮮地黃的深加工產品\\( 養生鮮地黃\\) 保鮮時間只有 180 d,因目前尚無一種值得廣泛推廣的保鮮技術,在很大程度上限制了鮮地黃的應用。河南省是地黃的優勢產區,有很好的鮮地黃來源,保鮮狀況欠佳,不僅影響了鮮地黃的外銷,而且也是一種資源的浪費,應加大對地黃保鮮方向的研究,研制出適宜保存的鮮地黃,保證鮮地黃發揮正常的藥理藥效,促進道地藥材的發展。
參考文獻:
[1]劉衛欣. 地黃及其活性成分藥理作用研究進展[J]. 國際藥學研究雜志,2009,\\( 8\\) : 36\\( 4\\) .
[2]趙素容,盧兗偉,陳金龍. 地黃梓醇降糖作用的實驗研究[J]. 時珍國醫國藥,2009,20\\( 1\\) : 171.
[3]Wang,T. X. ,Li,J. Y. ,Hu,Z. H. . Morphogenesis and structural de-velopment of the root tubur of Rehmannia glutinosacv. hueichingensis[J]. Acta Bot Boreal-Occident Sin,2003,23\\( 7\\) : 1217 -1223.
[4]王宏杰. 鮮地黃化學成分的分離鑒定及活性作用初探[J]. 中國實驗方劑學雜志,2007,13\\( 1\\) : 15.
[5]郭融. 地黃活性成分梓醇的研究概述[J]. 農產品加工,2009,\\( 11\\) : 89 -91.
[6]Li,J. P. ,Zhou,F. J. ,Jia,J. W. ,et al. Effects of different storecondi-tion on the quantity of catalpol of Rehinannia glutinosa Libosch [J].Chen Tradit Herb Drugs,2003,34\\( 3\\) : 273.
[7]郭麗娜,白皎,裴月湖. 生地黃化學成分的分離與鑒定[J]. 沈陽藥科大學學報,2013,30\\( 7\\) : 506 -508.
[8]袁寶剛,何全磊. 生地黃提取物的抗氧化活性研究[J]. 西北農林科技大學學報,2011,39\\( 3\\) : 137 -140.
[9]Kim,S. S. ,Son,Y. O. ,Chun,J. C. ,et al. Antioxidant property of an-active component purified from the leaves of paraquat-tolerant Reh-mannia glutinosa[J]. Redox Rep,2005,10\\( 6\\) : 311 - 318.
[10]Park,C. ,So,H. S. ,Kim,S. J. ,et al. Samul extract protects againstthe H2O2-Induced apoptosis of H9c2 cardiomyoblasts via activationof extracellular regulated kinases\\( Erk\\) 1 /2[J]. Am J Chin Med,2006,34\\( 6\\) : 695 - 706.
[11]奚香君,張永寧,等. 香菇多糖、地黃煎影響小鼠免疫及內分泌功能的比較研究[J]. 遼寧中醫藥大學學報,2013,15\\( 2\\) : 50 -52.
[12]Zhang,Z. ,Meng,Y. ,Guo,Y. ,et al. Rehmannia glutinosa polysac-charide induces maturation of murine bone marrow derived Dendriticcells \\( BMDCs\\) [J]. International journal of biological macromole-cules,2013,54\\( 6\\) : 136 - 143.
[13]Huang,Y. ,Jiang,C. ,Hu,Y. ,et al. Immunoenhancement effect ofrehmannia glutinosa polysaccharide on lymphocyte proliferation anddendritic cell[J]. Carbohydr Polym,2013,96\\( 2\\) : 516 - 21.
[14]吳金環,顧紅巖. 地黃與熟地黃對糖尿病小鼠血糖血脂的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志,2011,17\\( 8\\) : 161 -163.
[15]Meng,Q. Y. ,Lv,X. F. ,Jin,X. D. . Effect of Rehmannia glutinosaLibosch water extraction on gene expression of proinsulin in type 2diabetes mellitus rats[J]. Zhong yao cai Zhongyaocai Journal of Chi-nese medicinal materials,2008,31\\( 3\\) : 397 - 399.
[16]Zhang,R. ,Zhou,J. ,Jia,Z. ,et al. Hypoglycemic effect of Rehman-nia glutinosa oligosaccharide in hyperglycemic and alloxan-induceddiabetic rats and its mechanism[J]. JEthnopharmacol,2004,90\\( 1\\) : 39 -43.
[17]Pungitore,C. R. ,Ayub,M. J. ,et al. Inhibition of Taq DNA polymer-ase by catalpol[J]. Cell Mol Biol,2004,50\\( 6\\) : 767.
[18]賈紹華,張道勇,劉冰潔. 地黃不同炮制品中水蘇糖含量比較及其水蘇糖抗腫瘤活性的研究[J]. 黑龍江醫藥,2012,25\\( 4\\) :511 - 514.
[19]Li,D. Q. ,Duan,Y. L. ,Bao,Y. M. ,et al. Neuroprotection of catal-pol in transientglobal ischemia in gerbils[J]. Neurosci Res,2004,50\\( 2\\) : 169 -177.
[20]Bi,J. ,Wang,X. B. ,Chen,L. ,et al. Catalpol protects mesencephalicneurons against and MAO-B activity[J]. Toxicol In Vitro,2008,22\\( 8\\) : 1883 -1889.
[21]宋紅普,魏江磊. 生地黃免煎顆粒對大鼠腦缺血后 Nogo-A 蛋白表達的干預[J]. 中國中醫急癥,2012,21\\( 12\\) : 1948 -1950.
[22]崔瑛,房曉娜,王會霞,等. 地黃不同炮制品補血作用研究[J].時珍國醫國藥,2009,20\\( 1\\) : 20 -21.
[23]李軍. 黃芪、生地黃、丹參配伍治療糖尿病的臨床療效觀察[J].求醫問藥,2012,10\\( 2\\) : 135 -136.
[24]Qiu,H. ,Fu,P. ,Fan,W. ,et al. Treatment of Primary Chronic Glo-merulonephritis with Rehmannia Glutinosa Acteosides in Combina-tion with the Angiotensin Receptor Blocker Irbesartan: A Random-ized Controlled Trial[J]. Phytother Res,2014,28\\( 1\\) : 132 - 136.
[25]董韡,徐晶,陳靈. 地黃中梓醇的提取鑒定及其急性毒性試驗[J]. 復旦學報,2009,48\\( 3\\) : 409 -412