前言

TREM-1 分子是近年來發現與炎癥密切相關的新型炎癥分子，屬于免疫球蛋白超家族成員，最新研究表明其不僅在炎癥組織中高表達，在結締組織、腫瘤組織中也存在過表達，本文就 TREM-1 分子最新研究進展作一介紹。

1、 TREM 分子的生物學特征

1.1 TREM-1 的結構與配體TREM-1 是 Bouchon 等于 2000 年報道的炎癥相關分子，屬于免疫球蛋白家族，它主要表達在單核 / 巨噬細胞和中性粒細胞表面，主要由賴氨酸殘基的跨膜結構域、V 型 Ig 樣胞外結構域和缺乏信號基序的胞漿結構域等三個部分組成，與很多免疫球蛋白受體以及 NK 細胞受體 NKP44 和白細胞受體 MRF-3等都具有同源性。TREM 家族包含數個成員，如 TREM-1、TREM-2 和近期發現的 TREM 類似轉錄體 -1\\(TLT-1\\)～TLT-5。

TREM-1 與 TREM-2 基因存在于人 6p21 染色體和小鼠的 17c3染色體上,其中 TLT-4 與 TLT-5 被認為是假基因, 在鼠類當中 ， 它的成員主要包括 TLT-1、TLT-2、TLT-6 以 及TREM-1~TREM-5 八個成員，最新研究結果顯示，TREM 家族成員除了表達于骨髓細胞外，在腸上皮細胞和肝的內皮細胞表面也有 TREM-1、TREM-2 和 TREM-3 的表達。TREM-1 不僅以膜結合型存在，還有可溶形式，sTREM-1 是 TREM-1 在基質金屬蛋白酶作用下的分解產物 ，為 TREM 的可溶性形式，sTREM-1 是一種跨膜結構域匱乏的分泌型蛋白分子。有研究證實，通過溶蛋白性裂解方式，基質金屬蛋白酶可以利用其近膜接頭,使膜結合型的 TREM-1 胞外域從細胞表面脫落，從而形成 sTREM-1。目前關于 TREM-1 的配體還不是很清楚，有實驗提示其配體可能存在于壞死細胞裂解液和膿毒癥病人的血漿中，此外，在血小板和內毒素血癥的中性粒細胞上也有其配體的存在，研究表明熱休克蛋白\\(HSP70\\)及高遷移率族蛋白。

1、 \\(HMGBI\\)有可能是 TREM-1 的配體

1.1 TREM-1 的結構與配體TREM-1 是 Bouchon 等于 2000 年報道的炎癥相關分子，屬于免疫球蛋白家族，它主要表達在單核 / 巨噬細胞和中性粒細胞表面，主要由賴氨酸殘基的跨膜結構域、V 型 Ig 樣胞外結構域和缺乏信號基序的胞漿結構域等三個部分組成，與很多免疫球蛋白受體以及 NK 細胞受體 NKP44 和白細胞受體 MRF-3等都具有同源性。TREM 家族包含數個成員，如 TREM-1、TREM-2 和近期發現的 TREM 類似轉錄體 -1\\(TLT-1\\)～TLT-5。

TREM-1 與 TREM-2 基因存在于人 6p21 染色體和小鼠的 17c3染色體上，其中 TLT-4 與 TLT-5 被認為是假基因，在鼠類當中，它的成員主要包括 TLT-1、TLT-2、TLT-6 以及 TREM-1~TREM-5 八個成員，最新研究結果顯示，TREM 家族成員除了表達于骨髓細胞外，在腸上皮細胞和肝的內皮細胞表面也有TREM-1、TREM-2 和 TREM-3 的表達。TREM-1 不僅以膜結合型存在，還有可溶形式，sTREM-1 是 TREM-1 在基質金屬蛋白酶作用下的分解產物，為 TREM 的可溶性形式，sTREM-1 是一種跨膜結構域匱乏的分泌型蛋白分子。有研究證實，通過溶蛋白性裂解方式，基質金屬蛋白酶可以利用其近膜接頭,使膜結合型的 TREM-1 胞外域從細胞表面脫落，從而形成sTREM-1。目前關于 TREM-1 的配體還不是很清楚，有實驗提示其配體可能存在于壞死細胞裂解液和膿毒癥病人的血漿中，此外，在血小板和內毒素血癥的中性粒細胞上也有其配體的存在，研究表明熱休克蛋白\\(HSP70\\)及高遷移率族蛋白 1\\(HMGBI\\)有可能是 TREM-1 的配體。

1.2 TREM-1 信號轉導

TREM-1 分子通過跨膜結構域的賴氨酸殘基和銜接蛋白DAP-12 免疫受體酪氨酸激活基序\\(ITAM\\)中天冬氨酸殘基結合，產生炎癥級聯反應，使得酪氨酸發生磷酸化。當酪氨酸發生磷酸化后，脾酪氨酸激酶\\(spleen tyrosineKinase Syk\\)的 SH2 結構域便與磷酸化的酪氨酸發生結合，SyK 通過激活 P13K 信號轉導途徑和細胞膜外的調節激酶\\(ERK\\)，誘導生長因子受體蛋白 -2 及鈣調磷酸酶 B 類蛋白磷酸化，促使起細胞內 Ca2+外流，導致 NFAT、NF-KB、AP-1 及 ELK-1 等轉錄因子活化，通過活化調節激酶及受體蛋白 -2 的基因，引起促炎因子分泌且表達于細胞表面。

2、 TREM-1 臨床應用研究

2.1 TREM-1 與肺炎

目前人類流行的感染性疾病中，以肺部感染多見。而當前肺炎的確診主要靠細菌培養，往往歷時 48～72h 才能得到確診結果。隨著腫瘤、間質性肺疾病及非感染因素所致的發熱越來越多，使感染性肺炎的診斷面臨困境。很多文獻研究證實了sTREM-1 對感染性肺炎的確診價值，用酶聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA） 在 3h 內就可以得到 sTREM-1 的結果，為肺炎的快速診斷提供了依據。Gibot等對 148 例臨床懷疑肺炎且持續機械通氣的患者進行了研究，最后確診非肺炎者 64 例，呼吸機相關肺炎\\(ventilator associ-ated pneumonia. VAP\\) 46 例，社區獲得性肺炎（community ac-quired pneumonia，CAP\\)38 例。這 3 組患者的臨床癥狀、降鈣素原、血沉、C- 反應蛋白、白細胞計數等均無明顯差異，結果顯示VAP 和 CAP 兩組患者的支氣管肺泡灌洗液中\\(bronchoalveolarlavagefluid，BALF\\)\\)sTREM-1 水平均顯著高于非肺炎組\\(P<0.001\\)。

而 CAP 組和 VAP 組比較無明顯差異性。VAP 患者 BALF 中sTREM-1 檢測敏感性高達 100％ \\(46／46\\)，CAP 患者敏感性為95％\\(36／38\\)，相比之下，非肺炎組敏感性不足 10％\\(6／64\\)。當以 sTREM-1 作為診斷肺炎的指標，sTREM-1 受試者操作的曲線下特征面積為 0.93，顯著高于 IL-1 和 TNF-α，表明檢測BALF 中的 sTREM-1 對肺炎早期診斷具有重要價值，在臨床診斷不明確的肺炎中尤其有用，且可更加精確診斷 VAP\\(特異性 90%，敏感性 98％\\)。Determann 等通過對非 VAP 患者和重癥監護病房 VAP 的研究發現，兩組患者血漿中 sTREM-1 并無顯著差異，但肺泡灌洗液中非 VAP 組 sTREM-1 表達水平明顯低于 VAP 組，研究發現以 sTREM-1>200ng／ml 作為標準，對VAP 具有顯著的推斷價值。如果以前 6 天 sTREM-1>200pg／ml 和 sTREM-1 增加≥100 pg／ml 作為指標，對 VAP 診斷的特異性和敏感性可達到 88％和 75％。Oudhuis 等用酶免疫法快速測定 240 例呼吸機有創通氣患者的肺泡灌洗液中sTREM-1 的表達水平，結果提示 VAP 組 sTREM-1 平均水平較無 VAP 組增高明顯。TREM-1 對細菌性肺炎診斷的特異性是90％，敏感性高達 98％，用 ELISA 法檢測 sTREM-1 只需要 3h，在準確、快速診斷 VAP 方面具有很好的應用前景。Chao 等對 58 例社區獲得性肺炎進行研究，經過 3 天治療后，其中 46例明顯好轉，12 例臨床癥狀無明顯好轉，經過治療后臨床癥狀好轉組血清 sTREM-1 值有下降趨勢（32.8 pg/mL-28.1 pg/mL\\)，而無明顯好轉組血清 sTREM-1 始終保持在較高水平（61.7pg/mL - 63.7 pg/mL），因此，我們認為通過監測血 sTREM-1 水平，可以對社區獲得性肺炎預后做出預測。

2.2 TREM-1 與膿毒血癥

膿毒血癥可以對機體產生致命傷害，它通過微生物或微生物成分對 TLR（toll-like receptor）的激活，產生炎癥級聯反應，激活多種炎癥機制，導致全身性的炎癥反應\\(SIRS\\)，幾項體內試驗均表明 TREM-1 在膿毒癥中病情進展中起重要作用。

TREM-1 受體可以通過觸發及擴大微生物感染后炎癥因子的反應，加速膿毒血癥休克的病情進展，這種現象正逐漸引起人們的重視。Dimopoulou 等研究證實膿毒血癥的嚴重程度與血漿中 sTREM-1 的表達水平呈正相關，休克的膿毒癥患者血清中 sTREM-1 濃度明顯高于非休克患者\\(P=0.002\\)，而其他炎癥因子如 IL-1α，IL-6，IL-8，IL-10 和 TNFα 在這兩組中并無顯著差異性。Gibot 等[15]用 LP-17（一種合成肽 TREM-1 抑制劑）拮抗 TREM, 結果證實可以明顯降低膿毒血癥模型小鼠死亡率。

Zhang 等收集 52 例膿毒血癥患者，其中輕癥患者 15 例，重癥患者 37 例，分別監測 1.3.5.7.10.14 天血清 sTREM -1, CR P\\(C-反應蛋白\\)和 PCT（降鈣素原）值，通過研究發現，重癥患者血清第一天 sTREM -1 值明顯高于輕癥患者 （240.6 pg/ml : 118.3pg/m l ，P < 0.01 \\),但是 CRP 和 PCT 值兩組間并沒有明顯差異。

隨著病情好轉，血清 sTREM -1 值逐漸下降，而在死亡組患者中，血清 sTREM -1 值表現出逐漸增高的趨勢，死亡組患者血清 sTREM -1 值始終高于存活組，而 CRP 和 PCT 值在死亡組和存活組都表現出逐漸下降趨勢，從中我們可以看出，較 CRP和 PCT 相比，監測血清 sTREM -1 值可以更好地對膿毒血癥患者預后做出評估。Su 等研究發現監測血清 sTREM-1 值對早期診斷敗血癥靈敏度和特異性均高于 CRP 和 CRP，且血清sTREM-1 值反映了疾病的進展情況。

2.3 TREM-1 與早產

羊膜腔感染是導致自發性早產的一個重要誘因。目前TREM-1 作為炎癥因子在關于早產方面的研究報道并不多見。

Kusanovic 等對 434 例新生兒研究結果證實,早產兒羊水中sTREM-1 濃度明顯高于非早產兒，并隨著妊娠期發展，sTREM-1 濃度表現出逐漸增高的趨勢，而在足月妊娠胎兒中并無相應變化。Menon 等分別用 ELLISA 和 RT-PCR 法檢測足月孕婦胎膜和早產孕婦羊水中 TREM-1 的表達，研究結果提示，早產者胎膜上均可見 TREM-1 表達，而在足月孕婦胎膜上并無 TREM-1 表達，但經 LPS （lipopolysaccharide） 刺激后TREM-1 表達顯著增高。足月臨產孕婦羊水中 sTREM-1 的濃度明顯低于早產孕婦 \\(P<0.001\\)，且非感染早產孕婦者羊水中sTREM-1 的濃度明顯低于感染性早產孕婦 \\(P=0.008\\)，證實胎膜表面 TREM-1 可被早產和 LPS 誘導。Youssef 等研究發現，與足月妊娠胎兒比較，早產兒孕婦子宮肌層 TREM-1、TLR-2,TLR-4 等表達水平顯著升高。早產有可能是一個炎癥反應的激發過程，TREM-1 分子作為炎癥因子在預測早產特別是感染性早產有著重要作用，但具體機制尚不明確，需進一步研究。

2.4 TREM-1 與急性重癥胰腺炎

急性重癥胰腺炎是內科急癥中非常重要的疾病，如不及時控制胰腺壞死，則導致嚴重的膿毒血癥、感染性休克、全身炎癥反應綜合征\\(SIRS\\)、多器官功能障礙綜合征\\(MODS\\)等多種危重疾病的發生，研究表明急性重癥胰腺炎死亡率高達 25% -50%。目前對如何鑒別胰腺炎的進展和胰腺的壞死程度，還缺乏特異性指標。Swaroop 等研究表明，急性重癥胰腺炎存活組患者血清中 sTREM-1 水平明顯低于死亡組，通過檢測血清sTREM-1 水平可對急性重癥胰腺炎的預后做出推測。Keiko 等分別用 3%和 20%脫氧膽酸鹽誘導急性胰腺炎小鼠模型，并用 ELISA 法檢測小鼠血清中 sTREM 表達情況，結果顯示與對照組相比，實驗組 sTREM 水平顯著高于對照組，對照組在實驗6 小時后測血清 sTREM 濃度為 595±35 pg/mL，3%脫氧膽酸鹽誘導的小鼠 6 小時后血清 sTREM 濃度為 883 ± 23 pg/mL，20%脫氧膽酸鹽誘導的小鼠 6 小時后血清 sTREM 濃度為1315 ± 198 pg/mL，差異具有統計學意義（P<0.05），結果顯示血清 sTREM 表達水平與急性胰腺炎病情進展有明顯相關性。

Yasuda 等對 48 例急性胰腺炎血清 sTREM-1 濃度進行檢測，結果提示發生器官功能障礙急性胰腺炎患者的 sTREM-1水平高于無器官功能障礙患者，急性胰腺炎患者的 sTREM-1表達水平與 Ranson 和 APACHEII 評分呈正相關，且顯著高于健康對照組；sTREM-1 水平在急性胰腺炎的早期表達水平較高，隨著病情逐漸恢復而慢慢降低，這種變化與 C 反應蛋白相似，因此我們推測通過監測血清 sTREM-1 表達水平，可對急性胰腺炎預后做出預測。

2.5 TERM-1 與類風濕性關節炎

類風濕性關節炎\\(rheumatoid arthritis，RA\\)以關節滑膜炎及對稱性、破壞性的關節病變為主要特征，是一種慢性進行性的自身免疫性疾病。最新研究結果提示，TREM-1 在類風濕關節炎的疾病發生及疾病進展中起到一定作用。Kuai 等研究證實類風濕關節炎滑膜液中浸潤的白細胞高表達 TREM-1 分子，滑膜液中 sTREM-1 分子表達水平與 TNF-α 炎性因子的分泌及白細胞數量呈正相關表現。類風濕關節炎患者血清中sTREM-1 表達水平較健康對照組偏高。體外實驗證實，用αTREM-1\\(TREM-1 分子激動劑\\)刺激類風濕關節炎患者滑膜液中浸潤的白細胞，并檢測細胞因子的表達水平，結果顯示與對照組相比，實驗組 TNFα，IL-8，IL-1 β，GM-CSF 等細胞因子表達水平明顯高于對照組。Sharma等實驗證實，對于早期類風濕因子表達陰性的類風濕關節炎患者，血清中 TREM-1 表達增加。Murakami 等用編碼 TREM-1 細胞外結構域和 IgG-Fc 的融合基因的腺病毒重組體\\(AxCATREM-1Ig\\)由靜脈注入Ⅱ型膠原蛋白所誘導的類風濕性關節炎的小鼠體內，結果顯示血漿中TREM-1lg 的濃度持續增高 7 d 以上，對照組中關節面出現由炎癥細胞浸潤形成的血管翳，并有軟骨破壞、骨質侵蝕等特征性的病理改變，而在治療組中這種特征性改變明顯減輕，評分低于對照組，同時抑制了 IL-17、TNF-α、IL-1β 的表達，但并未影響 T 細胞和 B 細胞對Ⅱ型膠原蛋白發生的反應。由此認為TREM-1 的阻斷有望成為治療類風濕性關節炎的一種新方法，通過調控 TREM-1 分子細胞信號通路，抑制炎性細胞因子表達，對類風濕關節炎的早期診斷及延緩疾病進展起到一定作用，但具體機制，有待進一步研究。

2.6 TREM-1 與腫瘤

TREM 與腫瘤相關的研究相對較少，Kaminska等實驗發現，巨噬細胞通過激活 TREM-1 的過表達，在癌癥發生發展過程中可能中發揮著重要作用。Ho 等將 65 例胸腔積液患者分為 4 組: 肺炎合并胸腔積液組 17 例、心力衰竭組 14 例、病理學證實惡性不伴感染的胸腔積液組 23 例、細胞學陰性且非感染的惡性胸腔積液組 11 例，惡性胸水組均通過手術病理證實為非小細胞肺癌。分別抽取胸水和血液進行檢驗，結果提示肺炎合并胸腔積液組與病理學證實惡性不伴感染的胸腔積液組sTREM-1 水平明顯高于心力衰竭組 \\(P=0.016，P=0.008\\)。而肺炎合并胸腔積液組的 sTREM-1 水平與病理學證實惡性不伴感染的胸腔積液組比較沒有明顯不同 \\(P=0.309\\)，心力衰竭組sTREM-1 表達水平最低。研究還顯示，在非小細胞肺癌的腫瘤微環境中，TREM-1 主要表達于腫瘤相關的巨噬細胞而非肺癌細胞。Wu 等實驗選擇用 TREM-1 基因缺陷 C57BL/6J 小鼠 7例，正常 C57BL/6J 小鼠 9 例，用二乙基亞硝胺誘導肝細胞癌，8個月后處死小鼠，分別測量實驗組、對照組肝癌瘤大小，結果發實驗組腫瘤平均最大直徑約 3 毫米，對照組腫瘤平均最大直徑約 11 毫米，實驗組腫瘤大小與對照組腫瘤大小差異具有統計學意義（P<0.001）, 實驗組血清 IL-6、IL-1b、TNF、CCL-2、CX-CL10 等炎性細胞因子表達水平明顯低于對照組（P<0.05）,差異有統計學意義。進一步研究發現: TREM-1 基因缺陷 C57BL/6J小鼠的 P38 絲裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子κB 活性明顯下降，結果提示，TREM-1 可以通過活化 P38 絲裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子 κB，加速細胞周期，誘導腫瘤發生，由此推測 ，TREM-l 有希望成為未來一種新的抗癌治療靶點，即可以通過阻止 TREM-1 通路來抑制 P38 絲裂原活化蛋白激酶、cjun 氨基末端激酶、核因子 κB 的活性來抑制癌癥的發生。但是癌細胞促使 TREM-1 表達的機制還需進一步實驗闡明，需要更大規模的研究進行驗證 TREM-1 信號通路在腫瘤發生發展中作用。

3、 小結與展望

自 TREM 家族被發現以來，TREM-1 作為一個炎癥因子被廣泛研究，從目前研究來看，TREM-1 不僅在感染性炎癥中表達增高，而且在非感染性炎癥疾病及腫瘤組織中也存在表達的上調。盡管目前對它已經有它一定認識，但仍有許多問題末解決，如 TREM-1 的配體、影響 TREM-1 信號的物質及其機制。只有這些疑問得到解決，才有望針對 TREM-1 及其信號轉導途徑為相關疾病開發新的防治措施。