甾體受體共激活因子（steriod receptor coactiva－tors,SRCs）是眾多共調節因子中最被關注，也是目前研究最多的。SRCs 是 p160 家族成員，在人類生殖、代謝、免疫和腫瘤方面均扮演至關重要的角色。它們的首要功能是通過上游信號系統的動態調節以增強核受體及其他轉錄因子的轉錄活性。這些上游信號系統發出各種轉錄后修飾密碼作用于共調節因子蛋白。這些動態的可逆的轉錄后修飾是決定蛋白穩定性的關鍵。SRCs 就是這樣一個信號整合中心，在卵巢、子宮、前列腺、乳腺等生殖系統都有著豐富的表達。本文就 SRCs 的分子結構特點、分子功能機制、與生殖系統疾病的關系做一綜述。

1、 背景

人們對 SRCs 的研究始于 20 世紀 70 年代。開始發現了一種細胞核非組織輔助蛋白。這種蛋白能支持轉錄因子與 DNA 的結合，促進核受體（NR）的轉錄。又發現一個過表達的核受體能間接抑制其它核受體的轉錄活動，在體外培養提純的由核受體及轉錄因子組成的轉錄系統轉錄效率降低，進一步提示有效的甾體介導的轉錄活動需要另外一些轉錄共調節因子的參與。于是在 1995 年，SRC-1 作為核受體的共激活因子首次被克隆成功。

2、 分子特征

SRC 包括 3 個結構域。N-端的保守序列是一個堿基螺旋環狀（bHLH-PAS）結構域，較為穩定，需蛋白與蛋白相互作用。中間區域為 3 個 LXXLL 的結構（L 為亮氨酸，X 為任意氨基酸）組成的兩性 a 螺旋，負責與核受體互相作用。C-端包括 2 個轉錄活性區（AD1、AD2）。AD1 與 CBP 和 p300 的組蛋白乙?；D移酶（HAT）結合成聚合體，這是 SRC 調節NR 轉錄活性的關鍵。 AD2與其他調節因子（CARM1、PRMT1） 的精氨酸甲基轉移酶相互作用。

而 SRC-1 和 SRC-3 均有內在乙酰轉移酶活性。SRCs 的這些分子結構特征決定了他可募集共調節因子和轉錄因子，使染色體重塑，轉錄因子、RNA 聚合酶 II 聚集，以增強轉錄活性。

3、 分子作用機制

SRCs 包括 3 個同源異構體：SRC -1，SRC -2，SRC-3。大量研究證實通過甾體激素、生長因子和細胞因子等激活多種信號通路，從而介導了多樣化的SRCs 轉錄后修飾，包括磷酸化、泛素化、乙?；?、甲基化等。這些轉錄后修飾決定或調節 SRC 蛋白穩定性。SRC 數量及活性的改變是人體細胞調節基因表達的有效方法。

3.1 磷酸化 SRC 磷酸化改變了對核受體的親和性，調節了核受體依賴性基因表達。ER 均通過LXXLL 結構域與調節蛋白相互作用。為明確他們之間如何發生作用，研究人員設計了 X（7）－LXXLL-X（7）T7 噬菌體模型。結果顯示，當 LXXLL 多肽呈酸性時更易與 ERβ、ERα 結合，LXXLL 多肽呈堿性時則易與 ERα（pY537）和 ERβ（pY488）相結合，即酪氨酸 537 磷酸化的 ERα、酪氨酸 488 磷酸化的ERβ。而自然界的 LXXLL 多肽是呈酸性的，說明酪氨酸的磷酸化在調節 SRCs 與 ER 相互作用方面起至關重要的作用。經表皮生長因子（EGF）、白介素6（IL-6）、環磷酸腺苷（cAMP）處理，刺激了脯氨酸激酶，使 SRC-1 在蘇氨酸 1179、絲氨酸 1185 上磷酸化，從而在配體依賴和非配體依賴的核受體通路其活性均有加強。有趣的是，EGF 增強的是孕激素依賴性受體的轉錄，IL-6 通過非配體依賴方式提高雄激素依賴性受體的轉錄，cAMP 募集 CBP、p300 并由非配體依賴方式提高孕激素依賴性受體的轉錄。

3.2 泛素化 最近，在 NR 與 SRC-3 相作用區域的賴氨酸 723 和賴氨酸 786 兩個單個位點的泛素化被確認。絲氨酸 505 被糖原合成激酶 3（GSK3）磷酸化和經 p38MARK 的絲氨酸 860 磷酸化不僅可加強SRC-3 與 ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）的相互作用，也調節 SRC-3 的泛素化和蛋白穩定性。

3.3 乙?；凹谆?在轉錄初始化后，SRC-3 通過 CBP/p300 被乙?；?，導致 SRC3 與核受體復合物解體，轉錄終止。雌激素刺激可提高 CARM-1 與SRC-3 復合物在精氨酸 1171 的甲基化程度，通過復合物解體來終止轉錄。

3.4 共激活因子 如 SRC-2、SRC-3 通過多種聯合的轉錄后修飾可使糖皮質激素受體與 ER 發生聚集，從而對 ER 進行精細調節。這種內源性靶基因間的相互作用已在乳腺癌細胞上得到證實。

4、 與生殖系統疾病的關系

共調節因子是妊娠、子宮生長、囊胚種植和乳腺發育的基礎。一旦在數量或活性上發生突變，就會造成生殖組織功能失調，甚至導致腫瘤的發生發展。

4.1 與乳腺癌的關系 SRC-3 與許多腫瘤及其預后相關,在乳腺腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲和代謝方面SRC-3 扮演重要角色。通過增強 ERα、E2F1 功能，IGF-I 信號通路，EGF 受體和 ERBB2 活性，MMP9表達來實現其作用。剔除 SRC-3 的小鼠抑制乳腺腫瘤細胞的更新、生長和代謝，而 SRC-3 過表達的小鼠乳腺上皮細胞多介導自發的乳腺癌基因的表達。

SRC-1 在乳腺癌亞型中有升高，與 ERBB2 陽性正相關，與低生存率相關。剔除了 SRC-1 的乳腺癌細胞抑制了細胞的增殖。在乳腺癌方面，除了研究較多的 SRC-1 和 SRC-3，近來有 SRC-2 的相關研究表明 SRC-2 有抗 MCF-7 型乳腺癌細胞增殖作用。

共激活因子掌控選擇性受體調節因子與核受體間的相互作用。如 ERα 轉錄活性區存在著雌激素及抗雌激素的啟動子。本身為抗雌激素作用的選擇性受體調節因子 4-羥基他莫西芬在緩慢持續作用時是 ERα 的激活劑。有動物模型顯示，他莫西芬刺激了 SRCs 及 HER（人表皮生長因子受體）2、HER3 的表達。即在經他莫西芬處理的腫瘤組織中 SRCs 及HER2、HER3 的蛋白表達較對照組明顯升高。經兩年 4-羥基他莫西芬治療的絕經后乳腺癌婦女，骨密度增強，且在內膜有類似雌激素的效果。

4.2 與卵巢腫瘤的關系 卵巢上皮性癌中有 25%存在 SRC-3 的過表達。SRC-3 與卵巢上皮性腫瘤期別密切相關，是獨立的預后指標。其表達增加提示預后差。在用單一鉑類化療的患者中 SRC-3 表達增高的多發生鉑類耐藥，需加用紫杉醇。

4.3 與前列腺腫瘤的關系 SRC-3 在表達前列腺腫瘤基因的小鼠中升高。剔除 SRC-3 能有效抑制前列腺腫瘤進展，使其停留在分化良好的階段。SRC-1在前列腺癌中過表達導致早期腫瘤化療耐藥。有研究表明 SPOZ 在前列腺癌中的突變促進 SRC3 蛋白的泛素化及降解，抑制雄激素受體的轉錄活性。

4.4 胎膜受甾體激素的影響 SRC 在早產和足月產中占重要地位。有研究顯示 SRC-1 在羊膜的表達比絨毛膜-蛻膜中高，而 SRC-2 則剛好相反。生產前絨毛膜-蛻膜中 SRC-1 的表達明顯高于產后。與蛋白表達相對應的是 SRC-1mRNA 水平在絨毛膜-蛻膜要高于羊膜。SRC-2 的 mRNA 水平在兩組織中沒有變化。

4.5 子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥被認為是一種雌激素依賴的炎性疾病。子宮內膜異位癥患者的異位組織中 SRC-1 的表達密度低于其在正常子宮內膜的表達。一項 SRCs 在卵巢子宮內膜異位癥的表達類型的研究中，以免疫組化及 RT-PCR 為方法，發現 SRC-1 在卵巢子宮內膜異位有優勢表達，且影響 ERα 的轉錄活性。最近有研究發現TNF-α-MMP9-SRC-1 同分異構體軸促進內膜異位癥的發生發展。TNF-α 介導 MMP9 活性增強，而MMP9 使 SRC-1 水解為 70-kDa 的同分異構體，從而逃避了免疫監視，避免了內膜上皮細胞的凋亡，使上皮間質轉化，具有了異位癥侵襲性的特點。

5、 疾病的治療與預測

在治療方面，目前為止大多數的靶向化療都是通過封鎖一條促進細胞生長的信號通路來達到治療目的。而腫瘤細胞通常轉換其他的生長因子路徑發生耐藥。SRCs 作為多種信號通路傳入的樞紐，起到整合各種信息的整合器作用。所以 SRCs 的小分子抑制劑為耐藥的腫瘤細胞開辟了新的藥物治療前景。如糖苷類強心劑 Bufalin 能明顯促進SRC3 的降解，減少乳腺癌異體種植鼠模型的腫瘤細胞生長。通過活體小鼠模型，揭示了 SRC 家族成員對孕激素受體基因轉錄和功能的動態調節。慢性孕酮刺激減少體腔上皮及腺體上皮共激活因子的表達，從而降低 PR 活性。有文章報道了新型孕激素受體拮抗劑 APR19，與 RU486-PR 復合物相比，APR19 結合 PR 使其不能與 SRC-1、SRC-2 相互作用，抑制共激活因子所介導的絲氨酸 294 磷酸化所調節的 PR 轉錄活性。多研究表明 SRC3 與乳腺癌的侵襲性有關，SRC-2 的突變與前列腺癌細胞的代謝有關，SRC-1 與腫瘤耐藥性相關。所以我們有理由相信，隨著全基因組關系的研究進展，蛋白抗體Meta 序列和蛋白質組學的技術發展，SRCs 有望成為人類疾病更為有效的生物標志物。