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    首頁 > 醫學論文 > > 脂質及其毒性對胰腺細胞信號轉導系統的影響研究
    脂質及其毒性對胰腺細胞信號轉導系統的影響研究
    >2024-04-24 09:00:00


    脂毒性是指血中的三酰甘油在脂蛋白脂酶的作用下水解成游離脂肪酸\\(FFA\\) ,后者進入細胞內進行氧化代謝供應能量或儲存在脂肪內。當體內 FFA 水平增高后,超過脂肪組織的儲存能力和各組織對 FFA 的氧化能力時,過多的FFA 即激活非氧化通路以三酰甘油的形式在非脂肪組織過度沉積,即非脂肪組織的異位沉積,從而造成該組織的損傷,如心臟、胰腺、肝臟、血管等。

    脂毒性的發生主要與高水平的 FFA相關。高水平的 FFA 短期內可以刺激胰島素分泌,長期則再脂化異位沉積于非脂肪器官,致使周圍組織對胰島素的敏感性降低,肝臟糖異生增加,肌糖原生成降低,并使胰島 B 細胞功能受損,最終導致胰島素分泌障礙和胰島素抵抗,從而對非脂肪組織產生損傷。本文就脂質及其毒性對胰腺細胞信號轉導系統的影響研究新進展作一綜述。

    1、 轉錄因子途徑

    FFA 主要通過環磷酸腺苷 \\(cAMP\\)反應元件調控因子阻遏物\\(CREM-17X 及ICER-1\\) 和甾醇調節因子結合蛋白-1c\\(SREBP-1c\\) 來影響胰腺 B 細胞功能。

    CREM 是轉錄因子 ATF / CREB 家族中的一員,它控制著神經內分泌細胞多基因表達,也是治療肥胖癥、降低動物體脂沉積的關鍵。固醇調控元件結合蛋白\\(ste-rol regulatory element binding proteins,SREBPs\\) 是膜結合轉錄因子,屬于轉錄調控因子 bHLH\\(helix-loop-helix\\) 家族。大量研究已證實: SREBPs 是調控膽固醇、脂肪酸和三酰甘油及脂肪細胞分化過程的關鍵轉錄調控因子。在人和動物中,存在 3 種形式的 SREBP 同分異構體,即SREBP-1a, SREBP-1c 和 SREBP-2。

    SREBP 存在于內質網,主要功能是介導脂肪酸的合成,并可通過影響碳水化合物代謝、脂質生物合成、細胞生長及凋亡多個靶基因改變而導致胰島 B 細胞功能障礙。SREBPs 的組成結構包括 480個氨基酸組成的 N 端、590 個氨基酸組成的 C 端和中間的 80 個氨基酸的發夾結構,后者被親水環狀結構分割。其中,N端的功能是啟動轉錄,C 端則負責轉錄的調控。SREBP 的調控主要發生在 3 個水平: SREBP 前體蛋白裂解過程、轉錄及SREB 的 翻 譯 后 調 控。 SREBP-1a 和SREBP-2 的調控主要發生在前體裂解階段,SREBP-1c 的調控主要發生在轉錄水平。

    SREBP 對脂質合成的調控與 SREBP裂解激活蛋白\\(SCAP\\) 和胰島素誘導基因產物\\(insulin-induced gene,Insig\\) 有關。

    當細胞內脂質水平下降時,SREBP 與SCAP 結合,轉入高爾基體,在 1 位蛋白酶作用下清除 SREBP 的 C 端,保留 N 端在細胞膜,剩余部分返回內質網被2 位蛋白酶清除。當細胞內脂質過量時,SCAP/SREBP 復合體不能形成,則 SREBP 介導的轉錄不能進行。另一方面,Insig 可以與 SCAP 的轉感結構域\\(SSD\\) 結合,當脂質濃度升高,Insig 與 SCAP 結合而阻斷SCAP-SREBP 復合體的形成,從而使脂質合成減少; 相反,當脂質濃度降低則這種結合降低,而使 SREBP 有效地從內質網運輸到高爾基體實現活化,從而促進脂質的合成。

    SREBP-1c 是胰腺重要的轉錄調控因子,直接激活脂肪酸、三酰甘油合成和代謝的 30 多個基因,同時 SREBP-1c 也是合成這些分子所必需的 NADPH 的協同因子。因此,SREBP-1c 被稱為“脂毒性的門衛”,能調控脂肪酸和三酰甘油合成的多種基因,如脂肪酸合成酶\\(FAS\\) 。胰島素能上調 SREBP-1c 的 mRNA 表達和脂肪酸合成基因的表達,同時反應產物丙二酰 CoA 能抑制 CPT1 和線粒體 FA 氧化。SREBP-1c 對三酰甘油和脂肪酸的調節具有靶向性,通過基因工程小鼠模型建立可以發現,SREBP-1c 缺乏的脂肪組織不能有效儲存三酰甘油,從而使脂肪酸增加并儲存在周圍組織,最終導致顯性脂毒性和代謝綜合征。不過,SREBP-1c 是促進還是抑制生脂基因的表達,目前還存有爭議。有研究發現,過度表達的 SREBP-1c 引起胰腺細胞內脂滴大量沉積,并使葡萄糖刺激的胰島 B 細胞胰島素分泌\\(GSIS\\) 受損,而這一表現可能是通過 FFA 引發的內質網受損和內質網應激產生的。

    2、 過氧化物酶增殖物活化受體\\(PPARs\\)系統

    研究顯示,PPARs 作為一重要的細胞調節因子,是脂肪酸代謝轉錄途徑的主要決定因子。PPARs 屬于配體介導的激素核內受體家族,由 PPARα、δ\\(β\\) 、γ 組成。α 受體主要分布在肝臟、心臟、腎臟和褐色脂肪組織,與脂代謝有關; δ 受體在各種組織均有豐富的表達,可能與細胞的基礎脂質代謝有關,也可能協助 PPARα、PPARγ 的作用; γ 受體主要在脂肪組織和大腸中表達,具有多種生物效應,在脂肪細胞分化、糖脂代謝、炎性反應中起重要作用。PPARs 由保守的結構區組成功能結構區,與其配體形成復合物后,PPARs 在 DNA 結合區發生變構,通過與視黃酸類受體 α\\(RXRα\\) 形成異二聚體,再和目的基因啟動子上游的過氧化物酶增殖物反應元件\\(PPRE\\)結合而對靶基因進行調控。

    PPAR 由多不飽和脂肪酸、類花生酸類脂質和不同種的合成配基激活。

    PPARα 可以調控肝臟編碼過氧化物酶體、線粒體和微粒體細胞色素 P450 中某些脂肪酸代謝酶的基因轉錄; PPARα 還能誘導乙酰輔酶 A 合成酶,促進肝臟提取脂肪酸并轉化為乙酰輔酶 A,提高脂肪酸經 β 氧化途徑的代謝分解率。當脂肪酸攝入增加和 β 氧化增加時,PPARα通過增加肝臟脂蛋白脂酶的表達而降低ApoC-Ⅲ的產生,逐漸降低三酰甘油的水平,同時促進高密度脂肪酸\\(HDL\\) 的主要載脂蛋白 ApoA-Ⅰ和 ApoA-Ⅱ在肝臟的表達,以升高血漿 HDL 的水平。而PPARγ 在脂肪酸增高時,往往通過加強脂肪酸轉運蛋白和?;?CoA 合成而促進脂肪細胞攝取脂肪酸,并增加脂肪細胞中脂質的存儲,刺激脂肪組織中參與脂肪酸代謝的多種基因的表達而降低血脂水平。而 PPARγ 的激活可以增加新分化的小脂肪細胞而減少肥大的脂肪細胞,這樣可增加細胞膜上胰島素受體的數量,同時促進脂蛋白脂酶、脂肪酸結合蛋白、脂肪酸合成酶表達增加,從而減少FFA,增加胰島素敏感性。

    此外,PPAR 對于脂肪細胞的信號傳導作用還表現在對其分泌的多種激素和細胞因子的調節功能。腫瘤壞死因子\\(TNF-α\\) 能抑制前脂肪細胞的分化以及胰島素刺激的葡萄糖轉運,加速脂肪細胞脂肪分解,增加血 FFA 水平。當脂肪酸攝入增加時,PPAR 激活后減緩脂解速度,從而降低 FFA。這種抗脂肪分解的作用可能由 TNF-α 水平及活性改變而介導。肥胖常伴有胰島素抵抗和慢性炎癥反應,而慢性炎癥反應是導致胰島素抵抗的關鍵原因。TNF-α 是主要的致炎因子,TNF-α 刺激可以引起 PPARγ下降,另外已證實 PPARγ 配體具有抗炎效應,激活 PPARγ 可減輕炎癥反應,炎癥因子表達減少。體外實驗證明,噻唑烷二酮\\(TZD\\) 類藥物可以降低 TNF-α 基因表達,抑制TNF-α 刺激的脂肪分解。PPAR 激活可能阻斷了 TNF-α 在信號傳導途徑中對胰島素受體及胰島素受體底物磷酸化的抑制作用。研究顯示,用脂肪酸或 TNF-α 處理內皮細胞,可見細胞內氧化應激增強,IL-8 增多,細胞核因子 κB\\(NF-κB\\) 活性增強和細胞黏附分子-1 含量增加; 若同時使用脂肪酸和 TNF-α 處理,則細胞內氧化應激進一步增強,推測 TNF-α 在脂肪酸對內皮細胞的凋亡中起作用。另外,大量試驗已證明,TZD 類藥物通過激活 PPAR 可以降低 leptin mRNA 及蛋白水平,提示 PPAR在高脂狀態下亦可能通過調控脂質水平表達來降低 FFA。

    3、 Toll 受體途徑

    Toll 受體\\(Toll-like receptors,TLRs\\)是免疫細胞表面識別病原相關分子模式的一個模式識別受體家族,最新研究顯示其在自身免疫疾病和慢性炎癥的相互作用方面起著重要的橋梁作用。TLRs 是近年來發現的跨膜信號傳遞受體蛋白。

    迄今為止,在哺乳動物體內已經發現 12個 TLRs 家族的成員,分別命名為 TLR1~ 12。Toll 屬Ⅰ型跨膜蛋白,其家族成員的結構非常相似,由胞外區、跨膜區和胞內區 3 部分組成。胞外區富含亮氨酸重復基序\\(leucine-rich repeats,LRR\\) ,有利于對病原體或其產物的識別; 胞內區與IL-1 受體的胞內區相似,因而被稱為 TollIL-1 受體同源區\\(toll IL-1 receptor homol-ogous region,TIR\\) ,在信號轉導中具有重要作用。有研究顯示 TLR4、TLR1、TLR2 和 TLR5 在巨噬細胞和內皮細胞高表達,從而在高脂血癥引起的動脈粥樣硬化中發揮作用。其中,TLR4 在低密度脂蛋白膽固醇\\(LDL\\) 作用下在巨噬細胞表達上調。TLR4 受飽和脂肪酸激活,細胞內炎癥通路均被上調,如 JNK、KKB/LKBα / NF-κB,進而誘導胰島素抵抗,因而 TLR4 是炎癥與脂質代謝信號通路的交叉點。胰腺 B 細胞可對脂肪酸反應,主要經由 TLR4/MyD88 信號通路并產生一系列趨化因子,最終引起 CD11b+Ly-6C+M1 型促炎單核巨噬細胞向胰島聚集,引起炎癥反應進而損傷 B 細胞。

    4、 蛋白激酶 C\\(PKC\\) 信號轉導通路

    PKC 信號轉導通路是 FFA 作用的經典途徑,目前已發現 12 種 PKC 同工酶,并根據作用機制分為 3 類: 傳統型,Ca2 +和二脂酰甘油 \\(diacylglycerol,DAG\\) 依賴; 非傳統型,僅依賴 DAG; 非典型型,非Ca2 +和非 DAG 依賴。FFA 通過 PKC 途徑能介導下列反應: \\(1\\) 促進升高的 Ca2 +和 DAG 進一步刺激胰島素的釋放; \\(2\\)激活腺苷酸環化酶,繼而提高胞內 cAMP濃度,升高的 cAMP 和 PKA 反饋抑制磷脂酰肌醇和 PKC 通路。

    血漿 FFA 提高導致細胞脂酰輔酶 A和 DAG 的增多,二者是 PKC 強有力的激活劑,PKC 能使胰島素受體和胰島素受體底物-1\\(insulin receptor substrate,IRS-1\\) 的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化,而IRS-1 的酪氨酸磷酸化受抑,從而使胰腺組織中磷脂酰肌醇 3 激酶\\(phosphatidyli-nositol 3 kinase,PI3K\\) 的活性降低,導致葡萄糖轉運載體-4\\(glucose transporter-4,Glut-4\\) 向細胞表面轉位減少,胰島素介導的葡萄糖攝取減少; 同時抑制糖原合成酶活性,使糖原儲備能力下降。

    另外,FFA 引起的氧化應激也可激活 PKC,有證據表明 FFA 引起的氧化應激對 PKC 的作用可能由 NF-κB 抑制物激酶\\(IKK\\) 介導。IKK 是 NF-κB 抑制物\\(IκB\\) 激酶,而 NF-κB 是炎癥啟動、調節的關鍵核因子。NF-κB 與抑制物 IκB 結合,以無活性的形式存在于細胞漿內。

    經氧化應激激活后,IKK 使 IκB 磷酸化并與 NF-κB 解離。解除抑制的活性 NF-κB進入細胞核內,調節一系列炎癥因子及相關物質的基因轉錄和蛋白合成,即 IKK是激活 NF-κB 調節炎癥的重要因素。IKK 又是胰島素受體和 IRS-1 絲氨酸磷酸化激酶,可使 IRS307 位的絲氨酸磷酸化,導致正常的酪氨酸磷酸化受抑制,減弱胰島素受體與 IRS 的結合、妨礙胰島素信號向 PI3K 傳遞。

    5、 脂毒性靶向治療

    隨著對脂質毒性對信號傳導途徑影響機制的深入認識,通過信號傳導途徑靶向治療也日益成為熱點,主要集中于以下 2 方面。

    5. 1 PPAR 途徑的調節 包括 PPARγ激動劑、維甲酸受體\\(RXR\\) 激動劑、β3腎上腺素能受體激動劑、PPARα/γ 雙重激動劑等。TZDs 是一類直接針對胰島素抵抗的藥物,Rosiglitazone 和 Pioglitazone已用于臨床,其作用機制是通過結合和活化 PPARγ,促進脂肪細胞的分化,減少FFA、TNF-α 和 resistin 的生成。 PPARγ在脂肪組織中與 RXR 組成雜合二聚體,所以 RXR 激動劑也可激活 PPARγ 而發揮作用。RXR 激動劑 LG100268 在動物實驗中已經顯示了良好的降低食欲和體質量的作用,有望用于肥胖相關的胰島素抵抗患者。另外,目前研制出的幾種化合物均具有 PPARα/γ 的共激活作用,如 Wy-1464、Ragaglitazar、KBP297 等。

    5. 2 PKC 抑制劑 PKC 抑制劑有多種。Inoguchi 等研究發現 FFA 水平升高時,PKC 依賴的 NADPH 氧化酶激活,增加反應性氧化產物 \\(ROS\\) 的產生,從而可加速胰島素抵抗綜合征患者動脈粥樣硬化 的 發 生。選 擇 性 PKC 抑 制 劑GF109203X 可抑制 ROS 的產生。維生素E 可激活 DAG 激酶使 DAG 轉化為磷脂酸,從而降低 DAG 濃度,減少 PKC 的活化。但是維生素 E 對已激活的 PKC 沒有影響。選擇性 PKCβ 抑制劑 LY333531 可阻斷 PKCβ,目前主要用于糖尿病患者視網膜血流動力學異常的改善。

    綜上所述,脂毒性可通過多種轉導機制對不同靶器官造成損傷,其各種機制之間的聯系還需進一步的研究。明確脂毒性的轉導機制對理解疾病的病理生理過程和保護靶器官都具有重要的意義和價值。通過對脂毒性信號通路的深入研究,選擇靶向治療各種脂毒性相關性疾病,可有效地減輕不良反應和提高療效,或許可以作為一種新的治療思路。

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