胰島素樣生長因子\\(IGFs\\)作為一類多功能細胞增殖調控因子,是一種在分子結構上與胰島素類似的多肽蛋白物質,又稱類胰島素生長因子。其由兩類物質組成,即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。在人體內,IGF-Ⅰ是胰島素樣生長因子的主要組成部分,除肝細胞是主要的分泌細胞外,腎細胞、脾細胞等多達十幾種細胞均可分泌IGF-Ⅰ。
IGF-Ⅰ在人體內受遺傳、激素水平、營養狀態等多方面影響,具有極其重要并且豐富的生物學功能,在心血管疾病、內分泌代謝病及腫瘤等的病理生理過程中發揮重要作用。本文就IGF-Ⅰ因子與各疾病的關系進展作一簡單概述。
1、研究背景
自Salmon和Daughaday于1957年發現并報道這類因子,對其的關注和研究不斷取得新的進展,不但IGF-Ⅰ,而且IGF的相關受體\\(IGF-R\\)、結合蛋白\\(IGFBP\\)及IGFBP蛋白酶都得到生物醫學界的廣泛關注。重組IGF-Ⅰ生物制品的出現,為其在疾病診斷及治療方面研究拓寬了視野。
2、 IGF-Ⅰ及IGF-Ⅰ受體\\(IGF-1R\\)的結構和特點
IGF-Ⅰ是由70個氨基酸組成,具有內分泌、自分泌及旁分泌特性的耐熱堿性單鏈多肽,分子量為7649道爾頓,血液中的IGF-Ⅰ主要由肝細胞合成和分泌。IGF-Ⅰ基因位于人類第12號染色體,主要在肝臟表達,其次為骨骼,成熟的IGF-Ⅰ中沒有信號肽和E肽段。IGF-Ⅰ通常通過與受體的結合才能具備各種生物活性。IGF-Ⅰ受體由α亞基和β亞基組成\\(兩個α亞基和兩個β亞基\\),α亞基位于膜外,有與IGF-Ⅰ肽結合的位點;β亞基位于膜內,具有酪氨酸蛋白激酶活力,完成透膜信號功能。
IGF-Ⅰ受體作為胰島素家族的“近親”,氨基酸序列相似度高達48%,不同的是,它在體循環中仍然保留有相應于胰島素C肽的那個部分,并且有一延長的羧基端。結構的特異性使得IGF-Ⅰ和胰島素的生物半衰期有差別:胰島素的生物半衰期僅為幾分鐘,它在循環中的濃度為pmol水平;而IGF-Ⅰ在循環中的濃度卻在nmol水平\\(人類的約為25nmol/L\\)。
3、 IGF-Ⅰ與各疾病相關性研究進展
3.1 IGF-Ⅰ與惡性腫瘤
胰島素樣生長因子\\(IGF-Ⅰ\\)作為一種強有力的有絲分裂促進劑,通過與胰島素樣生長因子受體\\(IGF-ⅠR\\)結合,刺激腫瘤細胞RNA、DNA的合成;此外,作為胰島素類似物,IGF-Ⅰ還能通過激活胰島素受體底物-I\\(insulin receptorsubstrate I,IRS-I\\)和PKB/Akt及MAPK路徑這兩種方式來誘導細胞的增殖、存活和生長發育;IGF-Ⅰ還能夠促進細胞增殖上調細胞周期蛋白D1表達,從而加速細胞從G1期向S期過渡。Kurmasheva等的研究表明,在腫瘤細胞的存活、增殖及侵襲過程中,胰島素樣生長因子受體\\(IGF-1R\\)都存在不同程度的過表達,從而進一步提示IGF-Ⅰ的含量可能與腫瘤的發生發展有關。有報道,乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤均可出現IGF-Ⅰ增高,乳腺癌惡性表型與IGF-Ⅰ水平具有相關性,IGF-Ⅰ水平與乳腺癌的死亡率相關。Rohrmann的研究則證實IGF-Ⅰ通過自分泌或旁分泌環路促進了腦膜瘤細胞的增殖分化,IGF-Ⅰ可能是促進腦膜瘤細胞增殖并向惡性轉化的重要促成因子。
3.2 IGF-Ⅰ與骨質疏松癥
胰島素樣生長因子\\(IGF-Ⅰ\\)在生長激素水平的調控下,能夠以自分泌和旁分泌的方式刺激骨基質的合成和成骨細胞的復制。體外實驗證實,IGF-Ⅰ是骨基質合成和骨礦化的強刺激因子,可使成骨細胞的活性增強,刺激骨骼細胞進行有絲分裂、Ⅰ型膠原合成,并且抑制膠原酶的表達、減少骨膠原降解,在骨形成過程中和維護骨量方面起重要作用。
IGF-Ⅰ對成骨細胞的骨形成作用主要表現在兩個方面:作為強有力的有絲分裂促進劑作用于骨原細胞,刺激DNA合成,促進成骨細胞分化成熟,使有功能的成骨細胞所占的比率增加,加快骨基質沉積;分化功能,直接作用于成骨細胞,使骨膠原形成增多。
IGF-Ⅰ作為體內對骨形成和骨吸收均有作用的偶聯劑,通過劑量依賴關系刺激骨細胞的分化與生成,因此當體內血清IGF-Ⅰ水平降低,成骨細胞的數量及功能均會降低,進一步導致骨形成減少.
沈浩等的研究表明,通過檢測血清IGF-Ⅰ的水平能了解預測骨量的變化,對于糖尿病性骨質疏松癥及糖皮質激素性骨質疏松癥,IGF-Ⅰ水平對骨量的獲得和維持起重要作用,可能是未來防治骨質疏松癥的關鍵因素。
3.3 IGF-1與阿爾茨海默癥\\(AD\\)阿爾茨海默病\\(AD\\)是最常見的癡呆類型,是嚴重威脅老年人健康的疾病之一。已有研究發現阿爾茨海默癥\\(AD\\)患者腦內IGF-Ⅰ水平較正常人降低,而補充IGF-Ⅰ可顯著改善AD癥狀。IGF-Ⅰ與AD及其認知功能關系密切。IGF-Ⅰ主要由肝臟合成,大腦也可分泌少量的胰島素及IGF-Ⅰ,但是腦內IGF-Ⅰ主要來自外周循環系統。
IGF-ⅠR在大腦中分布廣泛,主要分布在垂體、脈絡叢和下丘腦區域。目前研究認為:阿爾茨海默癥患者腦內存在IGF-Ⅰ及INS兩種信號系統的異常。
IGF-Ⅰ能夠延緩AD進展的作用機制研究目前主要傾向于:1.IGF-Ⅰ作為神經營養因子,與中樞神經系統的關系存在雙重性。2.IGF-Ⅰ受體作為整個INS信號傳導系統的起點和重要靶位,對下游信號的傳導起著重要作用。3.4 IGF-Ⅰ與胎兒生長受限胎兒生長受限\\(fetal growth restriction FGR\\)是圍產期的主要并發癥之一,也是導致我國圍生兒死亡率升高的重要原因。通過檢測發現FGR胎盤中IGF-1R及IRS-1表達水平均出現不同程度得降低,提示胎盤組織中IGF-1R及IGF-Ⅰ表達在胎兒生長發育中發揮重要作用,IGF-Ⅰ及其相關受體是胚胎生長發育中所必須的。在胚胎的發育過程中,IGFs是比生長激素 \\(GH\\)還重要的生長因子,生長激素\\(GH\\)在胚胎細胞增殖過程中不能直接發揮生物活性,需要IGF-Ⅰ受體及其相關結合蛋白的調節。當生長激素或生長激素受體的基因發生突變時,胚胎發育僅表現為發育遲緩;而IGF-Ⅰ基因突變的小鼠胚胎卻比正常小鼠胚胎發育嚴重滯后。此外,IGF-Ⅰ通過和受體結合發揮促細胞有絲分裂、促進生長分化及類似胰島素的代謝效應,可以刺激RNA、DNA的合成和細胞增殖,尤其是在細胞循環周期的G0-G1和G1-Gs階段有重要意義。
IGF-Ⅰ在胎兒生長發育調節中發揮作用的機制主要有:IGF-Ⅰ介導生長激素的大部分作用:可以促進細胞的增殖、分化、成熟,抑制細胞的凋亡;可促進機體的生長和合成代謝,并且在調節免疫、降低血糖方面發揮作用。對于胎兒的神經系統,IGF-Ⅰ作為一種重要的神經生長因子或營養因子及,在促進神經細胞生長方面發揮作用。唐梅等的實驗研究表明,IGF-Ⅰ對神經前體細胞具有抗凋亡作用。
IGF-Ⅰ不僅在成年人骨形成中發揮重要作用,還可以在胎兒體內加速礦物質在骨骼的沉積,使骨的形成率明顯增加;IGF-Ⅰ可以促進胎兒淋巴結中的B細胞、CD+4、CD+8細胞及紅細胞壓積明顯增加,還可以促進胎兒心臟、腎臟、肝臟及甲狀腺的發育;3.5 IGF-Ⅰ與川崎病川崎病\\(Kawasaki Disease,KD\\)是一種主要發生于兒童、由免疫介導引起的以全身血管炎為主要病理改變的急性發熱、出疹性疾病,主要累及中小動脈,特別是冠狀動脈,可形成冠狀動脈瘤或擴張、冠狀動脈狹窄或血栓,甚至導致心肌梗死,目前在歐美國家,已經成為兒童獲得性心臟病的首要原因,同是也是成年人早發冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素。對川崎病患者早期檢測IGF-Ⅰ水平成為早期預測川崎病冠狀動脈病變的有效指標。目前研究認為,IGF-Ⅰ作為一類廣泛存在于組織中具有胰島素樣生長刺激活性及免疫調節作用的蛋白質,是眾多影響血管平滑肌細胞增殖導致血管內膜增生的因子之一,在調節血管平滑肌細胞的異常增殖,和從血管中膜向血管內膜定向遷移的過程中起著尤為重要的作用。其作用機制為:血管平滑肌細胞以自分泌和旁分泌方式分泌IGF-1,IGF-1通過與細胞膜表面的IGF-1R結合,激活受體細胞膜內信號轉導系統。與其他生長因子相互作用,刺激血管平滑肌細胞生長、增殖,促進其從中膜向內膜定向遷移,并對其進行調控。國外有研究證實IGF-Ⅰ水平增高的川崎病患者的冠狀動脈均有不同程度的內膜增厚。進一步證實IGF-1參與了川崎病冠狀動脈損傷的病理過程。血清IGF-1水平增高是川崎病并發CAL的危險因素,但IGF-Ⅰ具體是如何介導冠狀動脈內膜增厚改變的還有待進一步研究。
3.6 IGF-Ⅰ與糖尿病腎病
糖尿病腎病為糖尿病的慢性并發癥之一,隨著糖尿病發病率的升高,在糖尿腎病患者也逐年增多。糖尿病腎病若長期得不到控制,最終會因尿毒癥而危及生命。IGF-Ⅰ與糖尿病腎病存在著的一定的關系:實驗表明,糖尿病腎病患者的IGF-Ⅰ水平比單純糖尿病患者高;動物實驗表明,早期增加糖尿病腎病模型大鼠體內IGF-Ⅰ的水平,可能是促進糖尿病小鼠腎臟肥大及超濾的發生的重要因素。目前研究IGF-Ⅰ在糖尿病腎病中的發病機制有:
IGF-Ⅰ能夠促進細胞內葡萄糖的運輸,增加糖環境下系膜細胞對葡萄糖的攝取,促進系膜細胞的增殖、增厚。此外,IGF-Ⅰ能夠刺激腎臟系膜細胞基質的產生。IGF-1與腎小球系膜細胞結合并刺激其增生可引起腎臟增大,腎血流增加以及腎小球濾過率增加,導致腎小球高濾過和腎臟肥大,促進糖尿病腎病的發展。
在高濃度葡萄糖環境下,IGF-Ⅰ在高濃度葡萄糖環境下能促進系膜細胞中一氧化氮\\(NO\\)的產生,而NO在糖尿病腎病細胞外基質的堆積及腎小球血流動力學變化中起著重要作用。腎小球在高濃度IGF-Ⅰ的長期刺激下,血流動力學發生改變,導致早期的腎小球高濾過。
參考文獻:
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