慢性阻塞性肺疾病\\(COPD\\)是目前惟一一種發病率和病死率均持續增高的疾病,嚴重影響人類健康。近年來對COPD發病機制、流行病學、診斷等多方面的研究已取得了實質性進步,但COPD依然是困惑人類和醫學界的世界性難題。目前普遍認為,有害物質或感染引發肺內炎癥導致COPD的病理生理改變,而肺實質、氣道、肺血管的慢性炎癥是其特征改變,其基本病理變化是氣道及血管重塑。本研究就COPD肺血管重塑與過氧化物酶體增殖物激活受體亞型\\(PPARγ\\)、Toll樣受體\\(TLRs\\)表達的關系進行綜述。

1、COPD氣道病變

COPD的特征是不完全可逆并呈進行性進展的氣道氣流受限,病理變化表現為肺氣腫、末梢氣道疾病和慢性支氣管炎。COPD的發病機制尚不完全清楚,大體包括3個方面。慢性氣道炎癥:多種炎性細胞、細胞因子和炎癥遞質參與了COPD的形成;氧化-抗氧化作用失衡:氧化應激導致氣道和肺實質的損害。

蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡:最新研究顯示,細胞慢性損傷的原因可能是抗蛋白酶α1-AT缺失導致肺內蛋白水解損傷,并且在炎癥過程中出現自身蛋白突變。蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡,導致肺組織損傷,促使肺氣腫發生。

COPD的發生發展是多因素、多環節相互作用的結果。此外,COPD的發病機制尚包括個體易感基因、免疫失衡、肺炎衣原體感染等因素。

2、COPD血管病變

COPD的另一病理變化為肺血管慢性炎癥及炎性損傷修復導致的血管壁重塑。肺血管重塑是指由于受到炎癥、低氧及高血流剪應力等損傷因子的刺激,肺血管管壁出現結構改變,表現為管壁平滑肌細胞增生肥大,細胞外基質增多,進而導致肺動脈管壁增厚和管腔狹窄或纖維化,使肺血管阻力增加,導致肺動脈高壓。主要有以下3個方面影響COPD肺血管重塑。

吸煙:煙草中的有害成分可作用于肺血管,直接刺激內膜彈性纖維、膠原纖維及中膜平滑肌細胞增生,導致血管結構改變;還可使氧自由基產生增多,引發肺小動脈重塑。炎癥:長期反復的肺部慢性炎癥是COPD的重要致病因素,主要累及氣道、肺實質、肺血管。通過刺激炎性細胞、肺血管內皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞,產生大量細胞生長因子,使血管發生重塑,進而改變其結構和功能。

低氧:慢性低氧是肺血管重塑及肺動脈高壓形成的最重要因素,低氧可使活性物質產生增多,致成纖維細胞、平滑肌細胞增生肥大。研究顯示,低氧所致肺血管重塑表現在非肌型動脈機化及肌型動脈中膜增厚,但在增殖過程中,凋亡水平并未明顯改變。

COPD肺血管重塑機制尚未完全明確。研究顯示,COPD肺血管重塑包括4種機制。

氧化-抗氧化失衡:活性氧物質的增加以及抗氧化物質的減少,干擾蛋白酶-抗蛋白酶系統平衡,致肺實質結構的破壞。

基質金屬蛋白酶表達增多:吸煙、炎癥反應和低氧等因素使肺血管平滑肌細胞及外膜成纖維細胞增生肥大、膠原降解和ECM沉積增加,導致肺血管重塑。肺血管活性遞質的改變:有研究表明,在吸煙者中,肺血管壁外膜膠原異常增多,致肺動脈管壁增厚、管腔縮小。

細胞因子表達異常:吸煙等有害因素導致多種細胞因子表達異常,在COPD肺血管重塑中具有重要作用。

3、COPD與PPAR-γ

許多研究顯示,PPARγ可以抑制膠原沉積和管壁增厚,并抑制血管炎癥和重建過程,在血管重建相關疾病中發揮保護作用。PPARs是一類配體激活的轉錄因子,屬于Ⅱ型核激素受體超家族,包括PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ3種異構體。近年研究顯示,PPARs通過反式阻抑機制顯著抑制細胞的促炎作用,以此調控炎性反應,其中PPAR-γ作用突出。

PPAR-γ相關信號轉導途徑包括PPAR-γ活化途徑、PPAR-γ激活和調節靶基因轉錄表達途徑、PPAR-γ影響其他轉錄因子及信號途徑。

最新研究表明,PPARγ可能是一種免疫調節受體,其配體激活后能夠調節巨噬細胞活性,抑制促炎因子的分泌,抑制炎性細胞、血管內皮細胞、氣道及血管平滑肌細胞的增殖和遷移,具有廣泛的抗炎、抗重塑、促凋亡的特性,對維護肺血管結構功能具有重要作用。對野百合堿大鼠肺動脈高壓模型研究顯示,肺組織內PPARγmRNA及蛋白表達減少,PPARγ激動劑羅格列酮能夠降低大鼠肺動脈壓力和血管壁增厚。提示PPARγ激動后可抑制血管內皮細胞的激活及炎癥反應,抑制血管平滑肌細胞的增殖與遷移,在肺血管內皮功能紊亂及結構重塑機制中具有正向保護作用,在抗血管重塑方面有重要潛在價值。

4、COPD與TLR-4

TLRs是一類最早發現的天然免疫受體,分布廣泛,多數表達于造血干細胞源性細胞上,選擇性表達于非造血干細胞源性細胞,尤其外周血白細胞及脾臟中表達明顯。

其中,TLR4位于細胞表面,可被小分子及抗體激活,配體多為微生物的膜結構。TLRs信號傳導通路可激活快速反應基因,進而在機體防御反應中發揮重要作用。目前研究顯示,TLR信號傳導途徑如下:TLRs與配體結合,進而觸發下游信號傳導,通過級聯放大反應誘導轉錄因子NF-κB等活化,在細胞核內促進促炎基因的轉錄表達,從而大量釋放TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等細胞因子。目前發現的TLR信號傳導通路有MyD88依賴途徑、小GPT酶路徑、磷脂酰肌醇磷酸途徑及非MyD88依賴途徑。

研究證實,TLR-4在大鼠肺組織中主要分布于血管內皮細胞、氣道上皮細胞及平滑肌細胞。研究結果顯示,配體與TLRs結合后,經信號傳導通路,上調靜脈內皮細胞中自身基因的轉錄表達,進而使內皮細胞IL-1β和IL-8基因轉錄增加,TNF-α和IL-6蛋白表達上調,從而介導血管非耐受性炎癥反應。同時有研究顯示,COPD肺血管組織中TLR-4、NF-κB表達水平較對照組明顯增高,同時COPD組肺動脈壁及周圍炎性細胞浸潤程度也明顯增加,而且與TLR-4、NF-κB水平呈正相關。綜上提示TLR-4參與了肺動脈血管炎癥反應,起促炎作用,同時TLR-4可能與平滑肌增生、膠原沉積、血管壁增厚、管腔狹窄等肺血管重塑的病理生理改變有關。

5、展望

目前已有大量實驗證實,PPAR-γ能減輕急、慢性炎癥反應,是抑制炎癥反應的潛在作用點。有研究表明,PPAR-γ激動劑羅格列酮可抑制肺血管平滑肌細胞的增殖,抑制血管重塑。但目前尚不能將之應用于臨床。首先,PPAR-γ抑制炎癥反應機制尚待進一步研究;其次,機體是一個整體,單純針對某一炎性遞質,可能造成全身炎性反應與抗炎反應的失衡;再者,目前實驗大多在動物或體外進行,尚需進一步研究其在人體的作用及動態變化。

TLR4信號轉導參與多種疾病的發生發展,具有明顯促炎作用,可導致COPD肺動脈血管炎癥反應加劇,參與肺血管重塑,甚至出現肺動脈高壓。因此,醫學領域應致力研制作用于各節點的藥物,以抑制或阻斷TLR4信號通路,進一步指導臨床疾病的治療。