巨噬細胞遷移抑制因子\\( macrophage migrationinhibitory factor，MIF\\) 是第一個被發現的具有多效炎性介質功能的細胞因子，同時也是重要的內分泌激素，具有變位酶和氧化還原酶兩大酶活性。MIF預先合成儲存于胞質中，可由免疫細胞如單核/巨噬細胞、B 細胞、T 細胞，以及非免疫細胞如內皮細胞、上皮細胞、內分泌細胞、血管平滑肌細胞等合成; 甚至在下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸中都有儲存，以便在信號刺激時快速釋放。MIF 的產生釋放受多種因素調節，包括細菌代謝產物、增殖信號、低氧、其他炎性因子\\( 如 IFN-γ、TNF-α、糖皮質激素等\\)。MIF無論是在胞內或者胞外都具有相應的功能，在正常情況下 MIF 的血清濃度為 2 ～10ng/ml，且有晝夜波動現象。
MIF 具有獨特的分子結構，與其他促炎因子有很大不同，僅在拓撲結構上與 D-多巴胺變位酶同源。Lue 等\\( 2002\\) 發現 MIF 的功能性分子為同源三聚體，其單體為 12． 5kD，具有 2 個 α 螺旋和 6 個 β折疊。在 MIF 單體中，氨基酸片段 50 ～ 68 與 86 ～102 最為重要，二者都屬于 β 折疊區，其中第 57 ～ 60位氨基酸為氧化還原活性中心位點。當上述兩個MIF 片段突變或被特異性受體阻斷時，相應的 MIF酶活性降低，其誘導炎性因子釋放的能力下降。
一、MIF 介導的信號通路
MIF 作為多功能的趨化因子，其可在胞內和胞外發揮相應的功能。因此，MIF 既可作為信號分子作用于其他細胞，又可通過自分泌和旁分泌的形式進行自體調節和微環境調節。MIF 通過與 CXC家族、CD74 等受體結合，通過與 AKT、AMPK、EＲK等受體通路介導，發揮相應的作用。
\\( 一\\) MIF 的相關受體 與 MIF 相關的受體分
子有 CXC 趨化因子受體家族的 CXCＲ2、CXCＲ4 和CXCＲ7，以及 CD74 和 CD44。這些受體并不是孤立的，而是以受體復合物的形式\\( 圖 1\\) 結合 MIF，傳遞信號。受體復合物包括 CXCＲ2/CD74 復合物和CXCＲ4 / CD74 復合物。CD74 是在 MHCII 型抗原傳遞蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白，無胞內活性部分，需與 CD44 構成復合物才能完成信號的轉導; CD44 無磷酸酶活性，MIF 與 CD74/CD44 復合物結合后，使得其絲氨酸磷酸化，激活 Src 酪氨酸激酶通路，介導信號傳遞。
不同的細胞系表達受體類型不同。單核細胞表面主要表達 CXCＲ2; T 細胞表面主要表達 CXCＲ4;白細胞表面主要表達 CXCＲ2 和 CXCＲ4。以上的這些受體均是 G 蛋白偶聯受體。胞外的 MIF 只有在 CXCＲ2 存在的情況下，才能完成對白細胞的招募。MIF 具有偽 LＲ 結構，因此可模擬 ELＲ 結構來代替相應 CXCLs 的功能，與 CXCＲ2 受體結合。研究證實，CXCＲ2 可介導 MIF 的炎性趨化作用，以及動脈粥樣硬化等疾病發生。CXCＲ4 與 AKT 信號通路相關。
MIF 通過受體介導的信號傳導不僅與質膜型受體\\( plasma membrane receptor\\) 有關，而且最新研究表明與內吞型受體\\( endocytosis of the ligated recep-tor\\) 也有很大關系。在三種主要的內吞型受體中，與 MIF 相關的屬于網格蛋白依賴型受體，與LDL 胞吞機制有相似之處。MIF 與細胞表面 CX-CＲ4 / CD74 受體結合后，通過胞吞作用進入細胞，形成信號傳導型胞內體，可參與信號傳導。這一途徑在單核細胞、T 細胞等細胞系均有發現。這一胞內體途徑與 PI3/AKT 信號通路有很大關系。當然，關于 AKT 通路的受體信號傳導途徑與具體細胞系有關。同時，ＲOS 相關基因也與 MIF 內吞相關，Th1相關細胞因子如 IFN-γ、TNF-α、IL-12 等可促進 MIF內吞; Th2 相關細胞因子如 IL-4、IL-10 可阻止 MIF內吞。
上述這些受體信號通路為經典通路。更多的研究顯示，在無 CXCＲ2/4 表達或 CD74 缺失的情況下，MIF 的信號傳遞功能將相應降低或中斷。但在橫紋肌肉瘤細胞系\\( ＲMS\\) 中，無 CXCＲ2 和 CD74 的表達，但 MIF 仍能通過 CXCＲ4 和 CXCＲ7 介導信號傳遞，調節細胞對其他趨化因子的反應性及細胞增殖與血管新生。同樣，在無 CD74 表達的早幼粒細胞時期 MIF 也可以發揮功能。這些情況都有待于進一步的研究。
\\( 二\\) 與 MIF 相關的信號分子通路 與 MIF 相關的信號分子包括 Jab1/JNK 通路，PI3K 通路、Akt、p53、EＲK1 /2 等\\( 圖 1 \\) ，下面將針對這些分子做簡要闡述。1． Jab1: Jab1 是一可溶性胞漿蛋白，是 CSN 的亞單位，在 N-末端含有 MPN 結構域，MIF 與 MPN 結構域相結合。Jab1 存在于胞漿內和核內。MIF 與Jab1 兩者的影響是相互的。細胞自分泌或通過CD74 受體胞吞攝入細胞體的 MIF 與胞內的 Jab1 直接結合，對 Jab1 有反向調節的作用，可抑制 Jab1 對JNK、AP-1 等的磷酸化。Jab1 可與核內 p27 結合，誘導 p27 出核，促進 p27 降解; MIF 可阻止 Jab1與 p27 的結合，導致 p27 的聚集，使細胞處于 G1 期。
Jab1 與 MIF 的結合導致 MIF 的移位與內在化，反饋抑制胞內 MIF 的合成。Jab1 也可抑制 MIF 對 Akt通路的活化作用。Jab1 對多條信號通路都有調控作用，其可以調控 β2 整合素信號通路、MAPK 信號通路以及 JNK 信號通路。
2． JNK: JNK 是 MAPK 家族成員，屬于絲 / 蘇氨酸蛋白激酶蛋白激酶，能結合 c-Jun 的氨基末端并激活 c-Jun。c-Jun 和 c-Fos 共同組成 AP-1。AP-1 是細胞核內重要的轉錄因子，通過 MAPK 信號傳導通路活化。AP-1 可調控細胞生長轉化、上調炎性因子，調控癌細胞遷移等。MIF 對 JNK 既有抑制作用又有促進作用，這一效果取決于細胞的類型。
Jab1 可使 JNK 磷酸化，進而激活 AP-1。MIF 與Jab1 的結合可反向調節 Jab1 的作用，抑制其對 JNK與 AP-1 的作用，且呈劑量依賴性。AP-1 的下調會導致多種信號分子如 Bcl-2、p53 等的表達量下調。在缺氧情況下，心肌細胞通過這一通路下調JNK 通路活性，進而下調 bcl-2 的表達，從而阻止心肌細胞凋亡，保護受損心肌。Bcl-2 的下調可使得BAD 等細胞凋亡蛋白下降，從而抑制細胞凋亡，這一效果在癌癥的發生發展中也有重要作用。同時，存在 MIF 通過 CD74 受體活化 JNK 的通路: 在 T 細胞中 MIF 與細胞表面的 CXCＲ4/CD74 受體結合，通過 Src 酪氨酸激酶活化，使得 JNK 上游分子 PI3K 激活，進而使得 JNK/c-Jun/AP-1 通路有一個快速、短暫的激活。這一反應使得下游的信號分子相應調整，如 IL-8 表達上調等。
3． EＲK1 /2: MIF 通過 CD74 / CD44 介導上調EＲK1 /2 通路的表達，這一通路主要由 G 蛋白偶聯受體介導 Ｒas-Ｒaf-MAPK/EＲK kinase-EＲK 途徑傳導，也可經由酪氨酸激酶傳導通路。Ｒas 通路是連接 MIF 受體與 Ets-1、Ap-1 和 c-Myc 的信號通路。
胞外的 MIF 也可通過內吞進入，與胞漿內的 MLCK結合以發揮作用。MIF 對 EＲK1/2 的激活有持續激活和快速短暫激活兩種不同的機制。在持續激活通路中，Jab1 的過表達會抑制 MIF 的活性，阻礙 EＲK的磷酸化。同時，PI3K 的抑制劑也可以抑制 MIF 對EＲK1 /2 的活化。相關研究表明，血清中 MIF 過高會阻礙這一通路的表達，而內分泌型 MIF 則會誘導該通路的持續活化。
EＲK 信號分子的上調可促進 cox-2、PGs、p53、MSK 等一系列分子水平的提高。在脊髓小神經細胞系中，MIF 通過這一通路促進 PGE2 的表達上調，從而誘導 cox-2 的表達，這在炎癥反應中有重要作用。同時，cox-2 可抑制 p53 在細胞內的聚集，從而抑制細胞凋亡，這在自身免疫病與癌癥發生中有重要作用。EＲK1/2 通路還含有促進血管新生的作用，并通過對 IL-8 及 MSK1 和 ＲSK1 等下游因子的釋放，來調節細胞活性。
在短暫快速激活通路中，胞核內 Elk-1 轉錄因子的表達量明顯上調。血清中 MIF 的量對 EＲK 的激活量效關系呈鐘形，且受溫度、pH 等的影響。當給予短暫胞外 MIF 處理后，胞內 EＲK 通路會快速激活，這在持續激活通路中是不曾見到的。微量 Jab1對 EＲK1/2 的上調是必須的。相關實驗證實在短暫快速通路中 MIF 通過酪氨酸激酶傳遞信號，可使MEK1 /2 磷酸化，且應用其上游激酶 Ｒaf-1 的拮抗劑并不能完全阻斷這一通路，說明存在 MEK1/2 上游的其他激酶參與了這一通路的發生。
4． PI3K / Akt: MIF 通過與 CD74 受體的結合使得 Src 酪氨酸激酶磷酸化，從而激活 PI3K; PIP3 表達量上調，招募絲/蘇氨酸激酶 Akt 于細胞膜并磷酸化。無論是胞內還是胞外的 MIF 均可調控 Akt 的表達，Akt 受質膜型受體或內吞型受體傳導信號，但具體情況要依據細胞系而定。Akt 通路與 MIF 的抗細胞凋亡以及血管新生等作用相關。PI3K 可促進 IL-8、ICAM-1、VCAM-1 等細胞因子的釋放，從而促進血管新生; 同時，ICAM-1 與炎性細胞的粘附與動脈粥樣硬化的發生也有很大關系。Akt 可使BAD 蛋白磷酸化，從而使其不能阻止 Bcl-2 和 Bcl-xL 抗凋亡的功能。同時 Akt 通路的激活還可以抑制 caspase-3 的活化，抑制細胞凋亡。這在癌癥的發生以及治療中有很大的提示作用。
5． p53 和其他分子: MIF 與 p53 的關系非常復雜，要依據細胞的特性而定。Jab-1 可與 p53 結合，誘導 p53 進入細胞質中降解，MIF 與 Jab-1 的結合可抑制 p53 降解; 同時，MIF 也可誘導 NO 的產生，從而促進 p53 的產生，促進細胞凋亡。但是，MIF 也有阻礙 p53 產生，促進其降解的效果。MIF 的第 81 位半胱氨酸可與 p53 結合，介導 p53 降解; 同時，MIF也可通過對 cox-2 的調控抑制 p53 聚集，而 p53 也可抑制 MIF 的功能。
MIF 還可上調 TLＲ-4 的表達。MIF 可通過作用于一種轉錄因子 ETS 家族成員 PU． 1 來激活 TLＲ-4的基因，其可編碼與 LPS 結合的受體復合物。TLＲ-4 具有信號傳導功能，有類似 NF-κB 的活性，可引起巨噬細胞活化、增生、釋放炎癥因子，因此其在固有免疫中有重要作用。MIF 可上調基質金屬蛋白酶\\( MMPs\\) 的功能，這一調控機制是通過 MEK1/2-JNK\\( AP-1\\) -MMPs 通路進行，而不是經由 MMPs 活化經典通路。該功能與癌細胞浸潤，粥樣硬化斑塊不穩定，以及自身免疫疾病有重要關系。MIF 與 NF-κB可以形成正性環路。許多炎性因子如 TNF-α、IL-1β、oxLDL等可經由此通路促進 MIF 的釋放。MIF 通過 CD74/CD44 受體介導，經由Akt 通路激活 NF-κB 的釋放。NF-κB 可調節多種炎性因子的表達量，其可誘導 IL-1β、IL-8 生成，保證 B細 胞 存 活 等 。同 時 MIF 也 連 接 了 NF -κB 與 p53之間的關系，在細胞衰老與炎癥反應中有重要作用。
由以上研究可以看出，MIF 與各通路間的關系并不是孤立的，而是以調節網絡的形式存在。MIF對單一的信號分子的調控也要依據不同的細胞系而定。目前，MIF 的機制研究還未完全清楚，需要進一步的探索證明。
二、MIF 的功能
MIF 作為炎性趨化因子，在許多疾病如代謝性疾病\\( 如動脈粥樣硬化\\) 、自身免疫病、癌癥、傳染性疾病\\( 如敗血癥\\) 以及傷口愈合中都有非常重要的作用，因此可作為這些疾病的生物標記物或據此靶點研究新的治療方案。同時，MIF 也是重要的內分泌激素，具有調節血糖、調控糖皮質激素\\( GCs\\) 的功能。本節將依據 MIF 的基本功能以及其在各重要疾病中的功能作詳細介紹。
\\( 一\\) MIF 的基本功能
1． 與激素的相互作用: GCs 在人體具有免疫抑制的作用，好處是可以增強人體各器官對緊張、炎性刺激的容許作用; 壞處是降低人體免疫力，抑制蛋白質合成等一系列問題，濃度過高可導致庫欣式綜合癥。MIF 與 GCs 間的作用是相互的。雖然 GC 對免疫細胞中其他炎性因子具有抑制作用，但是其對MIF 釋放的促進作用要大于拮抗作用; 相反 MIF 對GCs 具有拮抗作用，調節 GCs 濃度使其不致過高。
MIF 可在緊張以及生理條件下伴隨 GCs 而釋放，且每日 MIF 與 GCs 在體內的濃度曲線有很好的契合度。生理濃度的 GCs 可刺激 MIF 的釋放，但是高濃度的 GCs 可抑制 MIF 釋放。MIF 通過與 CD74/CD44 受體結合，從而介導 MAPK 受體通路，通過對磷脂酶 A2及花生四烯酸的調節，從而拮抗 GCs 作用。雖然 MIF 與 GCs 在免疫功能上是拮抗關系，但是二者的精確調整也維持了免疫的平衡。而盡管MIF 與 GCs 有重要關系，但在庫欣式綜合癥患者及胰島素過高引起的低血糖患者中，MIF 的表達量并沒有提高，這個問題還有待于研究。
MIF 可調節胰島素的釋放以及糖代謝。MIF 可由胰島 β 細胞合成，其與胰島素在共同的釋放顆粒中釋放入血，并且有自分泌和旁分泌激素功能。當局部環境葡萄糖水平過高時，可促進 MIF 的釋放，從而促進胰島素釋放，降低血糖和 MIF 的含量。
MIF 可促進骨骼肌、心肌對葡萄糖的攝取和利用。在分子水平上，MIF 上調葡萄糖轉運體 4 和磷酸果糖激酶 2 的濃度; 同時其可通過上調 TNF-α 促進糖酵解，這一效果在應激情況下更明顯。在全身炎性反應導致的血糖改變現象中，MIF 與胰島素受體 1 和 Akt 通路有關。
2． 促炎性作用: MIF 是多功能促炎性因子，同時其可調節固有免疫與特異性免疫。MIF 可促進巨噬細胞的活化，從而形成正性反饋環路。MIF 通過多種途徑完成炎癥細胞的招募: 通過上調 VCMA-1 與ICAM-1 的量促進白細胞與血管內皮粘附; 通過與CXCＲ2 /4 受體結合，從而促進炎性部位對白細胞的招募; 通過促進單核細胞趨化蛋白-1\\( MCP-1\\) 的表達。同時，MIF 通過促進 cox-2、抑制 p53 通路從而阻止巨噬細胞因激活導致的凋亡，維持炎性反應。MIF 的促炎性功能可由 TLＲ4 調節，其可促進 IL-6、IL-1β、TNF-α 等一系列炎性因子的釋放，并經由MAPK 通路激活致炎相關基因的轉錄因子，同時拮抗抗炎物質\\( 如糖皮質激素\\) 的作用。
\\( 二\\) MIF 在相關疾病中的功能
1． MIF 在動脈粥樣硬化中的作用: 隨著研究的進展，人們發現動脈粥樣硬化與慢性炎癥有十分重要的關系，低密度脂蛋白\\( LDL\\) 在血管內膜的沉積有助于促進內皮細胞與平滑肌細胞的增生。而 MIF作為多向炎性因子，其與 LDL 的關系十分密切，可促進動脈粥樣硬化的發生與發展。在正常的血管中，有輕微的 MIF 表達; 然而在炎性部位血管中，MIF 的表達量顯著上調。MIF 主要由血管內皮細胞、巨噬細胞、T 細胞和平滑肌細胞分泌。這些細胞在炎癥反應之前即可儲存 MIF，受到刺激后在 MIF轉錄還未開始即可釋放 MIF。這些細胞在分泌MIF 的同時，還至少分泌一種 MIF 的受體，如 CD74、CXCＲ2、CXCＲ4 等，表明這些細胞不僅僅是 MIF 的儲存、分泌代謝池，而且是 MIF 的受體細胞，接受MIF 的信號刺激。
MIF 在粥樣硬化的各個時期均有表達，促進其發展。研究表明，在 MIF 缺乏的鼠模型中，斑塊的大小和炎癥程度均有減低。同樣，應用 MIF 的中和抗體可減少斑塊損傷，降低血管的狹窄程度。因此 MIF 在急性冠脈綜合征與慢性心臟病中有重要作用。
在斑塊中，TNF-α、IFN-γ、CD40L、血管緊張素 II\\( AngII\\) 以及氧化低密度脂蛋白\\( oxLDL\\) 等可促進MIF 的分泌，尤其是 oxLDL 對 MIF 的釋放及動脈粥樣硬化的形成都有決定性的作用。在斑塊中單核/巨噬細胞的募集與 MIF 相關。MIF 可通過以下三個途徑誘導白細胞進入斑塊: \\( 1\\) 誘導血管內皮細胞中 ICAM-1 與 CCL-2 的合成; \\( 2\\) MIF 也具有趨化因子的功能，可與單核細胞上的 CXCＲ2 受體，及 T 細胞生的 CXCＲ4 受體結合; \\( 3\\) MIF 可上調血管內皮細胞膜上整合素。在斑塊形成的脂紋期，MIF便可促進中性粒細胞趨化于內皮細胞，這在粥樣硬化早期斑塊的形成起重要作用。進入斑塊內的單核細胞進而轉化為巨噬細胞，最終轉化為泡沫狀細胞。
斑塊內的 MIF 可促進炎性因子如 TNF-α、IL-1β、iNOS、NO 等的釋放，增加斑塊局部炎性作用，進而為白細胞的進一步招募奠定基礎。MIF 可抑制p53 的功能，從而促進炎癥反應，抑制細胞凋亡，p53的缺失可導致動脈粥樣硬化斑塊的自發形成。
MIF 可促進斑塊內平滑肌細胞基質金屬蛋白酶\\( MMPs\\) 的釋放，其中 MMP1、MMP9 和 MMP12 可以導致斑塊的活動，增加破裂的危險。同時，MIF 可拮抗血管平滑肌細胞釋放的血小板衍生生長因子，從而阻止其對斑塊的穩固作用。
目前，已經擁有了針對 MIF 三聚體的拮抗劑，其具體臨床效果還在研究之中。針對正在研究的 MIF 拮抗劑，有以下一些拮抗機制: \\( 1\\) 結合于MIF 活性位點; \\( 2\\) 變構抑制; \\( 3\\) 共價修飾 MIF 活性位點殘基; \\( 4\\) 通過對 MIF 單體-三聚體互變異構的破壞; \\( 5\\) 穩定 MIF 單體，阻止其向有活性的三聚體轉化。
2． MIF 在自身免疫病中的功能: 與 MIF 相關的自身免疫病包括風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡\\( SLE\\) 等。相關研究表明，在風濕性關節炎中，不僅僅是血液與關節滑液中 MIF 的含量會上升，甚至在炎癥部位的關節滑膜鞘、滑膜囊等組織中 MIF 含量多有顯著上升，并且與疾病發病的嚴重程度呈正相關。應用抗 MIF 抗體作用于發炎的關節部位，相應的炎性因子如 TNF-α 等的含量下降。在炎癥發生部位，MIF 能夠提高 VEGF\\( 內皮細胞生長因子\\)的含量，因此具有促進血管新生的作用。研究表明，在風濕熱中，MIF 發揮功能與甘露糖結合凝集素相關。MIF 在自身免疫性腎病中的作用十分巨大。
在 IgA 型腎病與血管球性腎炎的患者中，MIF 的量表達上調。MIF 還可以促進腎血管內皮的活化，從而促進慢性腎臟疾病的發生。
研究表明在慢性胃病中，MIF 的釋放與氧化應激相關，而與腎臟的病變程度無關，同時慢性腎病與心血管疾病相關。MIF 通過活化 T 細胞誘導腎臟疾病，機制有 MIF 可募集 T 細胞到腎臟，誘導炎癥反應; MIF 可誘導 T 細胞的增殖和活化。同時 MIF 可通過刺激炎性因子誘導巨噬細胞活化; MIF 對糖皮質激素的抑制作用加重了慢性炎癥對腎臟的損傷。
MIF 可在系統性紅斑狼瘡\\( SLE\\) 中高表達，而這一原因部分與 GCs 治療相關。體內高濃度 MIF的 SLE 患者中，其預后與并發癥情況均不良，對血清 MIF 量的監測可以很好地評估 SLE 的嚴重程度。
MIF 介導的 SLE 惡化是由 CD74 / CD44 受體介導，B、T 細胞參與下完成的。GCs 治療為 SLE 治療的經典方法，但是近來有幾組研究報道 GCs 對 SLE 的預后有不良作用，而這一結果與 MIF 有很大關系。
GCs 通過上調 IF-κBα 蛋白從而抑制 NF-κB 的活性，抑制炎性作用; 而 GCs 又可激活 MIF 的釋放，MIF可激活 NF-κB 環路，從而誘導 GCs 抵抗，促進炎癥反應發生，使 SLE 的病情惡化。對于給予大量糖皮質激素治療的患者來說，查看 MIF 與類固醇的水平關系，可診斷患者是否有潛在炎性反應的風險，對患者尿中 MIF 水平監測可判斷其腎臟是否受累。
3． MIF 在癌癥中的作用: 癌癥的發生與多種因素有關，包括生物因素與非生物因素，其中慢性炎癥對癌癥發生的刺激作用已經被人們證實。癌癥具有以下六個特點: 自我誘導增殖能力; 對抗增殖的信號分子不敏感; 抗凋亡能力; 潛在的無限增殖能力; 促進血管新生的能力; 以及周圍組織浸潤及轉移的能力。研究證實 MIF 在多種癌癥中均有表達，而 MIF對癌細胞的六個特點都有一定的促進作用，從而促進了腫瘤的發生。MIF 在胰腺癌的惡化中有很重要的作用。MIF 通過拮抗 p53 的功能從而阻止癌細胞的凋亡; 通過促進 EＲK1/EＲK2 的級聯信號通路，從而促進 NOS2 和 NF-κB 通路，進而阻止 p27 的降解，從而使癌細胞分化程度更低，惡性程度更明顯。
ZEB1 /2 可促進上皮間質化生 \\( EMT\\) ，從而導致細胞分化程度低，促進腫瘤發生; 而 miＲ-200b 可與ZEB1 /2 結合，形成負反饋環路，抑制 ZEB1 /2 活性，形成間質上皮化生\\( MET\\) 。MIF 可促進 ZEB1/2 的活性，抑制 miＲ-200b 的活性，降低 E-鈣粘素的含量，提高波形蛋白的活性，從而導致胰腺癌細胞上皮間質化生。同時，MIF 還與胰腺癌細胞的浸潤能力呈正相關。MIF 可作為胰腺癌獨立的診斷和評測預后的指標。
相關研究表明，在宮頸癌的淋巴轉移過程中，不同亞型的 MIF 對癌細胞淋巴轉移的促進作用不同，第 173 位核苷酸突變為胞嘧啶后，其對癌癥的促進作用及淋巴轉移都大大增強，而這一效果在野生型MIF 中沒有體現。MIF 對癌癥的發生發展的促進作用還有很多方面，在這里不一一列舉。
4． MIF 在代謝性疾病中的作用: MIF 可通過其激素樣作用，對胰島素及糖皮質激素等進行調控，可導致的疾病包括肥胖、糖尿病及動脈粥樣硬化。目前，肥胖患者逐漸增多，并呈年輕化趨勢。研究表明，MIF 可促進青少年肥胖癥的發生。高 BMI 的患者其 MIF 含量高，并且與血中 FFA 代謝、及 CＲP 相關。MIF 對糖尿病的發生及進展有重要作用。肥胖又是 2 型糖尿病發病的重要因素，研究表明，MIF 在妊娠糖尿病的發病中有重要作用。MIF 介導的TNF-α 調控紊亂使得胰島素抵抗，這一功能由 Akt通路介導，從而促進了糖尿病的發生。MIF 對胰島也具有損傷作用，其可使胰腺中炎性細胞增多，最終導致胰島細胞受損，促進 2 型糖尿病的發生。該通路由 CXCＲ4 受體及 G 蛋白偶聯受體 2 激酶介導。近來也有體外實驗表明，MIF 的缺失可阻止炎性因子如 INF-γ、TNF-α、IL-1β 等的作用，從而保護胰島細胞免于凋亡; 該作用是通過下調線粒體凋亡通路、EＲK1/2 通路及 NF-κB 通路完成的。
5． MIF 在其他疾病中的作用新進展: MIF 可誘導心房纖顫。T 型鈣離子通道缺失是心房纖顫發生的重要機制。介于 MIF 對鈣離子通道的功能，MIF可通過酪氨酸激酶通路降低 T 型鈣通道的 α1G 和α1H 亞單位，從而誘導心房纖顫的發生。MIF 可輔助抗抑郁治療。MIF 可在神經細胞中分泌，其抗抑郁的功能在近期被發現。目前針對抑郁癥的發病機制有五羥色胺學說，谷氨酸學說等，最為公認的發病機制是由于腦內藍斑五羥色胺合成減少導致色氨酸羥化酶 2\\( Tph2\\) 和腦神經營養因子\\( Bdnf\\) 是腦內針對抗抑郁常規治療后升高的兩個生化指標。
在腦內提高 MIF 的表達量后，這兩個生化指標明顯上升。同時，腦內 Dcx 和 Pax6 的濃度也有所上升，證明腦內新生神經元的發生。MIF 具有提高腦內五羥色胺濃度的功能，其可增強活動療法和電擊療法等抗抑郁治療的效果。MIF 的這一功能是經由CD74 / G 蛋白偶聯受體、ＲhoA-EＲK1 /2 通路介導的，應用 MIF 抗體或特異性通路阻滯劑可阻礙抗抑郁治療的敏感性。
三、展望
隨著對 MIF 研究的日漸深入，對其功能的了解也有了進一步的發展，這大大促進了與其相關疾病的了解，也為新靶點的治療奠定了基礎。目前針對MIF 的功能已經有了部分臨床的應用，如作為相關疾病的診斷標志物，及作為相關疾病的治療靶點。但是對于 MIF 的研究還沒有完全清楚，其應用范圍還有進一步的擴大空間，有待于我們進一步的研究。
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